Metabolism LÄG022 (Pyruvat->Acetyl-CoA)

Alla Inga Spara

• Acetyl-CoA En 2-kolförening som är det primära substratet i citronsyracykeln. Bildas från pyruvat i en irreversibel reaktion.
• Steg 1 Dekarboxylering - pyruvat förenas med tiaminpyrofosfat och bildar då hydroxyetyl-tiaminpyrofosfat, som är en 2-kolförening. Reaktionen katalyseras av pyruvatdehydrogenas. I reaktionen spjälkas en CO2.
• Steg 2 Oxidation - Hydroxyetyl-gruppen i hydroxyetyl-tiaminpyrofosfat oxideras till en acetyl-grupp, samtidigt som den förflyttas till en liponsyra och bildar därmed en acetyllipoamid. Det bildas då en energirik tioesterbindning i liponsyran när acetyl-gruppen binder in. Reaktionen katalyseras av pyruvatdehydrogenas.
• Steg 3 Acetyl-CoA bildas. Acetyl-gruppen i acetyllipoamid förflyttas till CoA och bildar då acetyl-CoA. Acetyllipoamid omvandlas då till dihydrolipoamid. Reaktionen katalyseras av dihydrolipoyltransacetylas.
• Steg 4 Återbildning av oxiderad liponsyra. Har i detta läge dihydrolipoamid (har 2 SH-grupper) och måste återbildas till liponsyra för att CAC ska kunna återupprepas. 2 elektroner förflyttas då till FAD, och sedan till NAD+ som blir till NADH, och i samma steg återbildas liponsyra. Reaktionen katalyseras av dihydrolipoyldehydrogenas
• Pyruvatdehydrogenas Subenhet i pyruvatdehydroneaskomplexet och som katalyserar steg 1 och 2 i pyruvat blir acetyl-CoA. Är kovalent bunden till den prostetiska gruppen tiaminpyrofosfat.
• Dihydrolipoyltransacetylas Subenhet i pyruvatdehydroneaskomplexet som katalyserar steg 3 i pyruvat blir acetyl-CoA. Är kovalent bunden till den prostetiska gruppen liponsyra.
• Dihydrolipoyldehydrogenas Subenhet i pyruvatdehydroneaskomplexet som katalyserar steg 4 i pyruvat blir acetyl-CoA. Är kovalent bunden till den prostetiska gruppen FAD
• Alloster reglering av pyruvatdehydrogenaskomplexet Acetyl-CoA och NADH fungerar som allostera inhibitorer till dihydrolipoyltransacetylas, samt dihydrolipoyldehydrogenas. Höga koncentrationer ger info om att energi-behovet har uppfyllts, och pyruvat ej behöver metaboliseras till acetyl-CoA -> CAC hämmas
• Reversibel fosforylering av pyruvatdehydrogenaskomplexet Pyruvatdehydrogenaskinas, samt pyruvatdehydrogenasfosfatas, fosforylerar resp. defosforylerar pyruvatdehydrogenas. I fosforylerad form är PDH inaktiv, medan i defosforylerad form är det aktivt. Aktiviteten hos pyruvatdehydrogenas-kinas/fosfatas regleras primärt av cellen energistatus: - Kinaset stimuleras vid hög energistatus. ATP, NADH och acetyl -CoA aktiverar detta, vilket leder till att CAC hämmas. - Kinaset inhiberas vid låg energistatus. ADP och pyruvat inhiberar detta, vilket leder till aktivering av CAC. - Fosfataset stimuleras vid låg energistatus i muskelceller. Vid kontraktion frisätts Ca2+, som stimulerar fosfataset, som defosforylerar/aktiverar PDH och aktiverar därmed CAC
• Hormonell påverkan på pyruvatdehydrogenaskomplexet Pyruvatdehydrogenaskomplexet regleras hormonellt i vissa vävnader: - I levern stimulerar adrenalin indirekt till ökad Ca2+-frisättning -> pyruvatdehydrogenasfosfatas aktiveras och defosforylerar och därmed aktiverar pyruvatdehydrogenaskomplexet. - I lever och fettceller stimulerar insulin aktivering av pyruvatdehydrogenasfosfatas.
• Pyruvatdehydrogenasbrist Mycket ovanlig ärftlig ämnesomsättningssjukdom som beror på mutationer i gener som kodar för proteiner av betydelse för pyruvatdehydrogenas-komplexets funktion. Detta leder till mindre effektiv omvandling från glukos till acetyl-CoA för fortsatt ATP-produktion. Detta leder till energibrist i hjärnan, och vidare inlärningssvårigheter, utvecklingsstörning och motoriska funktionsnedsättningar. Finns ingen behandling
• Beriberi Sjukdom som orsakas av vitamin B1-brist (tiamin-brist). Vitamin B1 är prekursor till tiaminpyrofosfat som är en prostetisk grupp till bl.a. pyruvatdehydrogenas i pyruvatdehydrogenas-komplexet, samt ett enzym i alfa-ketoglutaratdehydrogena-komplexet. Hos dessa patienter kan ökade nivåer pyruvat, alfa-ketoglutarat och laktat ses i blodet. Symptomen är främst neurologiska, i form av känselbortfall, mental förvirring, talsvårigheter osv. Kan även ge kardiovaskulära symptom, som ökad hjärtfrekvens, hjärtförstoring osv. Behandling: vitamin B1 ges peroralt alternativ intravenöst
• Arsenik- och kvicksilverförgiftning Patient har på något sätt fått i sig arsenik eller kvicksilver som binder in till dihydrolipoyl-gruppen i pyruvatdehydrogenas-komplexet som då inhiberas. Behandling: arsenik-förgiftning kan t.ex behandlas med 2, 3 dimerkaptopropanol som arseniken binder in till och som då kan utsöndras genom urinen.

Alla Inga Spara