LÄG053 - Bakterier 6

Alla Inga Spara

• listeria sprider sig disseminerad sjukdom och sepsis. listeria i. fagocyter gör att spridas till hjärna & över placenta till foster
• akteriell meningit är ett akut tillstånd som skall handläggas med stor skyndsamhet.
• ABM handläggning 1)LP, 2) blododling & blodprover, 3) kortikosteroider, 4)antib
• Lumbalpunktion (LP) görs först id minsta misstanke om CNS-infektion
• LP ska vara gjord inom 10-15 min från det att patienten anländer till akuten.
• Om kontraindikation mot LP föreligger ges antibiotika direkt utan att LP utförs.
• Efter LP görs primärt en makroskopisk analys av likvor; om vätskan är grumlig tyder det på akut bakteriell meningit.
• Vid LP tas totalt 4-5 likvorrör som skickas vidare för analys:
• LP rör . *Kemiska analyser (1 ml) *Snabb-PCR (1 ml) *Odling med resistensbestämning (2-3 ml) *Extrarör för ev. senare analys (2-3 ml)
• efter LP tas blod för odling och övriga blodprover= Hb, LPK, diff TPK, elstatus, leverstatus, PTK, APTT, CRP, p-glukos
• meningit Blododling och blodprover. tar även prover från andra infektionsfokus vid behov, t.ex. nasofarynx eller hörselgång
• ABM Kortikosteroider (kortison) bör sättas in före eller samtidigt som första antibiotikadosen.
• Kortisonbehandling i 4 dygn rek till alla meningitpatienter för för att minska inflam, motverka ev skador på hjärnan
• Datortomografi (CT) kan göras vid misstanke om bakteriell meningit för att utesluta andra tillstånd.
• CT ABM Undersökningen visar vanligtvis inga patologiska förändringar tidigt i förloppet.
• ABM väldigt viktigt att inte skicka iväg patienten till röntgen utan att först sätta in adekvat antib behandl
• första provröret med likvor som tas vid lumbalpunktionen används för kemiska analyser.
• Man får svar på kemiska livkoranalyser inom en timme
• ABM LPK 10^6/liter bakt infekt = >500 viral inf 100-500
• ABM Poly/mono bakt infek mest poly, viral infek mest mono
• ABM Sp-glukos bakt infek <2, viral infeknegativ elr lätt sänkt
• ABM sp-glukos/p-glukos bakt infek <0.4, viral infek >0.4
• ABM Sp-protein bakt infek kraftigt förhöjt, viral infek negativ eller lätt förhöjt
• ABM laktat bakt infek kraftigt förhöjt, viral infek negativt eller lätt förhöjt
• LPK är kraftigt förhöjt vid de flesta bakteriella infektioner i CNS, vilket medför en grumlig likvor
• Vid bakteriella infektioner dominerar polynukleära leukocyter, dvs flerkärniga vita blodkroppar
• ABM Sp-glukos (spinal glukos) är lågt eftersom bakterierna konsumerar mycket socker
• ABM Förhållandet mellan sp-glukos och p-glukos (glukos i plasma) är lågt efts stora mängder socker konsumeras av bakt i likvor
• Sp-protein (albumin i likvor) är kraftigt förhöjt vid bakt CNS infek orsakas av skada på BBB plasmaproteinet albumin läcker ut i likvor
• ABM Laktat är kraftigt förhöjt, vilket talar för bakteriell metabolism
• Då likvor används till labbet gör man följande vid misstanke om ABM • Snabb-PCR (FilmArray) • Likvorolding • Bakteriespecifik PCR
• Likvor för direktmikroskopi gjorde man mycket förr, men det har utgått eftersom metoden har relativt låg sensitivitet.
• Snabb-PCR (FilmArray) utförs direkt likvorrören anländer till labbet.
• Snabb-PCR (FilmArray) metod kan man hitta 7 virus 6 bakterier och 1 svamp som kan orsaka akut bakteriell meningit.
• ABM bakt Snabb-PCR: streptoc pneumo, N. meningitis H. influenza, Listeria mono., E.coli, GBS
• ABM Likvorodling görs efter Snabb-PCR fördelaktigt med båda efts man genom odlingen resistensmönstret.
• Bakteriespecifik PCR kan göras för detektion av 16S-rRNA-genen vid behov.
• 16S-rRNA-genen kodar för det rRNA behövs för sammansättning av 30S-subenheten som bygger upp ribosomer prokaryota celler.
• 16S-rRNA-genen utgörs av regionerna U1 till U8
• Vid bakteriespecifik PCR amplifieras området mellan U1 och U4 efts dessa regioner är variabla och specifika för varje bakterieart
• Bakteriespec PCR (ABM )amplifiera området mellan U1 och U4 sen sekvenseras de DNA-fragment som genererats.
• Bakteriespecifik PCR kan endast göras på prover från normalt sterila lokaler, ex likvor, ej blandflora av norm bakt.
• Bakteriespecifik PCR Fördelen med denna metod jämfört med FilmArray är att den täcker många agens.
• Om bakteriespecifik PCR för detektion av 16S-rRNA-genen ska göras behövs ytterligare ett rör med 1 ml likvor från LP, (tot 5 rör)
• misstanke om ABM sätter man primärt in empirisk antibiotikabehandling.
• empirisk antibiotikabehandling riktas mot treptok, meningok Listeria monocytogenes och Haemophilus influenzae.
• empirisk ABbehandl t vuxna och barn > 6 mån: Cefotaxim 3g x 4 i.v. elr ceftriaxon 4gx1 i.v. i kombo med ampicillin 3 g x 4 i.v.
• empirisk ABbehandl t vuxna och barn > 6 mån: Meropenem 2 g x 3 i.v. som monoterapi
• empir ABbehandl t vuxna& barn >6 mån: Moxifloxacin 400 mg x 1 i.v. +vancomycin 1g x 3 i.v. + trim-sulfa 20 ml x2 i.v. penicillinall
• ABM Som tilläggsbehandling till antibiotika ges kortikosteroider i hög dos intravenöst. förbättr prognos
• kan vara svårt att uppnå terapeutiska koncentrationer av AB i likvor och hjärna eftersom lkmspassagen begränsas av BBB
• ABM svårt uppnå terapeutiska koncentrationer av AB i likvor krävs det i princip dubbla doser vid bakteriella CNS-infektioner.
• behandl ABM Neisseria meningitidis → bensylpenicillin 3 g x 4 i.v. i 5-7 dagar
• behandl ABM Penicillinkänsliga pneumokocker → bensylpenicillin 3 g x 4 i.v. i 10 dagar
• behandl ABM PNSP → cefotaxim 3 g x 3-4 i.v. + vancomycin 1 g x 3 i.v. i 10 dagar
• behandl ABM Haemophilus influenzae → ampicillin 3 g x 4 i.v. i 10 dagar
• behandl ABM Resistenta H. influenzae → cefotaxim 3 g • 3-4 i.v. i 10 dagar
• behandl ABM Listeria monocytogenes → ampicillin 3 g x 4 i.v. i 10-14 dagar
• Mortaliteten i pnuemokockmeningit är ca 10% i Sverige Hos överlevande är olika neurologiska restsymptom relativt vanliga
• pnuemokockmeningit Kvarstående fokala symptom, epilepsi hörselnedsättning, kognitiv nedsättning drabbar 10-30% pat ABM
• hjärnabscess är en fokalt nekrotiserande infektion (böld) i CNS
• hjärnabscesser pga av sekundär spridning från primära infektionshärd i andra organ, t.ex. bihålor, tänder, ögon, lungor eller hjärtklaffar.
• Hjärnabscesser kan även ses vid halsinfektioner orsakade av Fusobacterium necrophorum.
• Posttraumatiska hjärnabscesser kan ses efter skallfrakturer eller neurokirurgiska ingrepp.
• Olika slags streptokocker är vanligaste orsaken till hjärnabscesser.
• Blandflora med aeroba och anaeroba bakt också relativt vanligt orsak till hjärnabcess
• hjärnabcess S. aureus dominerar efter skalltrauma och neurokirurgi.
• Hjärnabcess Tuberkulos skall övervägas om patienten kommer från endemiskt område.
• hjärnabcess Toxoplasmos och svampinfektion kan ses hos HIV-positiva med kraftigt sänkt immunförsvar.
• Symptomen vid en hjärnabscess kan likna de vid en snabbt växande hjärntumör.
• hjärnabcess typiskt successivt tilltar under dag till v: • Fokal neurologi med progredierande symptom • Huvudvärk
• hjärnabcess typiskt successivt tilltar under dag till v: • Epilepsi med fokala eller generella anfall • Feber (50% av fallen)
• hjärnabcess • CT hjärna med kontrast • Punktion av abscessen med odling av abscessinnehållet ska utföras om möjligt
• hjärnabcess Om patienten redan är insatt på AB kan PCR för bakteriellt 16S-rRNA vara ett komplement
• hjärnabcess HIV-test → ett positivt test medför att toxoplasmos misstänks i första hand
• hjärnabcess behandl AB i kombo mer neurokirurgiskt dränage av abscessen om detta är möjligt.
• hjärnabcess behandl Vid okänd etiologi ges cefotaxim i kombo med metronidazol för att få effekt mot anaeroba bakterier.
• hjärnabcess behandl Efter odlingssvaret kan AB riktas mot isolerat agens. behandltid minst 3 v
• Neuroborrelios kan uppstå efter en borreliainfektion förekommer hos drygt 10% av patienterna med Lyme-borrelios.
• Borreliabakterien överförs till människor från bla smågnagare, harar och möss av fästingen Ixodes ricinus.
• Borrelia- bakterien kan spridas från fästingen till kroppens nervsystem utan förgående hudinfektion
• borrelia kan också spridas via hudinfektionen erythema migrans kan ge en förlängd tid mellan bett och neurologiska symtom
• borrelia CNS-symptom uppträder inom ett halvår efter det att smittämnet har överförts. De flesta fall således på hösten.
• Den kliniska bilden skiljer vid neuroborrelios sig från övriga bakt genom mildare symptom och kronisk karaktär.
• neuroborrelios Smärtor, kranialnervspareser (främst facialispares) och sensibilitetsrubbningar är vanliga symptom vid neuroborrelios.
• Oftast orsakar borreliabakterien en meningoradikulit
• neuroborrelios ger meningoradikulit Meningitsymptom: huvudvärk, nackvärk, trötthet, aptitlöshet och ibland kräkningar
• neuroborrelios ger meningoradikulit Radikulitsymptom: sensoriska elr sensoriska symptom. Alla nervsegment kan drabbas
• neuroborrelios ger meningoradikulit Radikulitsymptom: kranialnerver och speciellt n. facialis är typisk lokalisation för radikulit.
• neuroborrelios ger meningoradikulit Radikulitsymptom: påverkan på en motorisk nerv ger pares (ensidig facialpares vanligast)
• neuroborrelios ger meningoradikulit Radikulitsymptom: påverk på en ensorisk nerv-> utstrålande neuralgiskt intensiv smärta värst nattetid
• symptom är typiska för neuroborrelios och därför något man måste känna till som läkare
• sällsynta symptom vid neuroborrelios är: • Tetrapares (förlamning i armar och ben), Tecken på myelit, • Encefalomyelit hemipares ataxi
• Borrelia burgdorferi = bakterien som orsakar neuroborrelios.
• Borreliabakterien är en stor, vågformad, tillhör ordningen spiroketer.
• borrelia Cellväggen är av gramnegativ typ, men det yttre membranet innehåller inte LPS.
• borrelia cellvägg karakteriseras av en speciell morfologisk uppbyggnad, samt en unik organisation av flagellerna.
• borrelia burgdorferi har 7-11 flageller och linjära DNA-element. är 0.3 μm bred och 5-20 μm lång
• Borrelia burgdorferi prod ej exotoxin. Istället prot för kolonisering vävnadsanpassning, tillväxt, spridning svar på inflam
• Tillväxten av borreliabakt i både fästingar och människor regleras varierande genuttryck upp- och nedreglering av olika Osp
• Osp (outer surface proteins) är ytproteiner på borreliabakterien
• ex uttrycks OspA på ytan av B. burgdorferi i tarmen hos fästingar, detta prot binder spec till tarmproteiner hos fästingar.
• Efter att borreliabakterien har överförts till en människa anpassar den sig till humana förhållanden.
• Borrelia burgdorferi ändrar sitt uttryck av glykoproteiner och proteaser i membranet för att möjlig- göra spridning i värden.
• borrelia kommer uttrycka proteiner som interagerar med endotelcell trombocyter, kondrocyter och extracellulärmatrix.
• borrelia uttrycker ex DbpA& DbpB (decorin binding proteins) som binder dekorin (proteoglykan som tsm kollagen = extracellulärmatrix)
• Även integrin- och fibronektin- bindande proteiner förekommer på borreliabakteriens yta
• borreliabakterien kolonisera extracellulärmatrix och ev undkomma värdens immunförsvar.
• spiroketen borrelia förflyttar sig genom skruv-liknande rörelser även genom högviskös vävnad ex bindväv, viktigt för virulens
• Borreliabakterien uttrycker minst 7 proteiner som binder till faktor H ERP& CRASP (complement regulator-acquiring surface proteins).
• Faktor H är en inhibitor av komplementsystemet, borreliaproteiner som binder till faktor H motstå komplement-medierad avdödning.
• lipoproteinet BBK32 som uttrycks på borrelias yta och binder komplementproteinet C1, inaktiva formen bibehålls.
• borrelia Anamnes på fästingbett eller erythema migrans förekommer i mindre än hälften av fallen.
• Man kan inte diagnostisera neuroborrelios enbart med blodprov efts spec antikroppar förekommer hos 4-20% vuxna friska
• spec antikroppar borrelia blod tyder på genomgången infektion
• Borreliabakterier kan inte heller odlas i kliniska rutinlaboratorier och PCR har låg känslighet av okänd anledning.
• misstanke om neuroborrelios gör man LP med bestämning av celltal och antikroppshalt
• borrelia I likvor ses förhöjt antal mononukleära celler likt vid en viral CNS-infektion
• borrelia provtagning från likvor (LP) och serum används för beräkna antikroppsprod i likvor, dvs intratekal antikroppsprod.
• borrelia Antikroppshalten blir efter en tid positiv i likvor och blod men kan utvecklas långsamt, dröja 4-8 v efter symptomdebut.
• om pat haft mer än 8 veckors oklara neurologiska symptom och negativ IgG-borrelia-titer i serum, neuroborrelios uteslutas oftast
• Neuroborrelios behandlas med något av följande perorala preparat: • Doxycyklin i 10-14 dagar • Ceftriaxon i 14 dagar
• Naturlig resistens: alla bakt inom art resistent mot Ab pga egenskap, struktur ej mottaglig för AB
• Mycoplasma saknar cellvägg drf naturligt resistenta mot alla antibiotika som påverkar cellväggen.
• Alla gramnegativa bakterier är naturligt resistent mot ancomycin, stora molekyler ej ta sig över det yttre membranet
• Förvärvad resistens: bakt blir resistent via mut elr DNA upptag från andra bakterier → resistens mot Ab som norm S för
• Bakterier som förvärvat resistens kan undgå ett antibiotikum som borde verka på dessa bakterier
• Access - många miljoner människor saknar helt tillgång till antibiotika
• Excess - i vissa västerländska länder har vi överskott av antibiotika många fall får patienter antibiotikabehandling i onödan
• Konsekvenser av antibiotikaresistens: • Behandling som kräver antibiotikaprofylax hotas, ex kirurgi, cytostatika, recidiv UVI
• Konsekvenser av antibiotikaresistens: Ökade kostnader - recidiv och längre behandlingstid, • Ökad sjuklighet - bla i södra Europa
• Konsekvenser av antibiotikaresistens • Ökad dödlighet hos svårt sjuka
• Antibiotikaresistens medför förutsättningarna för modern sjukvård blir hotade och att den globala ojämlikheten ökar.
• studie som publicerades i The Lancet år 2018, 33 000 av dödsfall i Europa år 2015 orsakades av infektioner med resistenta bakterier
• År 2050 beräknar man att 10 miljoner människor kommer dö som följd av antibiotikaresistens
• Invasiva isolat av Klebsiella pneumoniae resist mot flera B vanligt förekommande i södra-, östra Europa samt delar av Asien
• NDM-1 (New Delhi metallo-beta-lactamase 1) enzym som gör bakt resistenta mot många β-laktamer.
• Selektionstryck inverkan omvärldsfaktorer har på en bakteriepopulation och leder till naturligt urval.
• Omständigheter som försvårar bakteriernas överlevnad reproduktion ffa AB utgör ett selektionstryck.
• Egenskaper som gör det lättare för organismen att överleva selekteras vid det naturliga urvalet.
• infektion med en viss bakteriepop enstaka bakt förvärva resistens mot ett visst antibiotikum genom mutation/genupptag.
• När ett AB används för att behandla infekt endast de bakt som inte är motståndskraftiga dö, örvärvat resistens överleva.
• efter AB resistet bakt överlever får då utrymme att proliferera/föröka sig, resistent bakteriestam genereras.
• ibland resistenta bakt mindre anpassade till aktuella miljön jmfrt andra stammar inom art, sprid resistent stam avtar AB sätts ut.
• Riktigt låga koncentrationer av AB kan elektera fram resistenta bakteriestammar.
• Många känsliga bakterier dör i koncentrationer under MIC-värdet innebär att ett selektionstryck genereras redan vid låg AB koncentr
• känsliga bakterier dör alltså redan i koncentrationer under MIC-värdet, Resistenta bakterier selekteras fram och fortsätta växa.
• Antibiotikaresistens kan persistera även i avsaknad av selektionstryck från antibiotika
• 85% minskning av trimetoprim-behandling vid UVI men ingen minskning av andelen E. coli som var resistent mot trimetoprim
• det är svårt att vända på antibiotikaresistensen när den väl etablerats
• Resistensgenen selekteras tillsammans med andra gener som bakterien har fördel av
• Mutationer hos bakterier som blivit resistenta kan förbättra deras konkurrensförmåga och därmed ”stabilisera” resistensen
• ev gen som ger antibiotikaresistens bidra till ökad fitness.
• effluxpumpar som pumpar ut antibiotika och samtidigt kan användas för att pumpa ut andra toxiner/molekyler
• Korsresistens = en enskild resistensmekanism (resistensgen) bakt resistent mot en hel antibiotikaklass även mot en metall, en biocid
• Co-resistens = förekomsten av flera olika resistensgener inom samma bakteriestam, resistent mot ABklass och en metall.
• Selektion av resistenta bakt i följande miljöer: Djuruppfödning & veterinärmedicin, Jordbruk, sjkvård
• Selektion av resistenta bakt i följande miljöer: kommunala reningsverk, Antibiotikaindustrin
• ju mer kinoloner som används inom sjukvården desto större andel av E. coli-isolaten är resistenta mot kinoloner.
• kinolon använd i ett område korrelerar med förekomsten samhäll förvärvad UVI med resistenta E. coli-isolat trots ej AB användare
• mammor som konsumerar kinoloner medför en ökad risk att deras barn får kinolonresistent bakteriuri.
• Ju mer antibiotika vi använder, desto snabbare ökar antibiotikaresistensen.
• DDD (defined daily dose), dvs den antagna genomsnittliga dosen per dag för antibiotika hos vuxna, högre i hög- inkomstländer
• främst användningen av cefalosporiner och kinoloner som ökat de senaste åren i låg- och medelinkomstländer
• cefalosporiner och kinoloner relativt billiga och har ett brett antimikrobiellt spektrum
• Cefalosporiner och kinoloner är väldigt resistens- drivande medför en högre risk för C. difficile-enterit jmfrt med andra preparat.
• Vårdcentraler och jourcentraler står för den största andelen (60%) av utskrivna recept.
• Sjukhus står för en mindre andel (21%) av antibiotikarecepten.
• I Göteborgsregionen är förekomsten av resistenta e.coli hög mot ciprofloxacin, trim-sulfa, kan ej rek dessa prep längre vi e.coli
• Svårt sjuka patienter med hög infektionsbörda medför högt antibiotikatryck, vilket bidrar till resistensutveckling.
• Globalt sett används mest antibiotika till djur inom livsmedelsindustrin.
• Antibiotika ges i låga doser till boskapen för att få djuren att växa snabbare samt för att förebygga infektioner.
• Användning av antibiotika i låga doser driver resistensutvecklingen
• I vissa länder ger man fortfarande gruppbehandling alla djur på en gård får antibiotika trots endast ett djur är sjukt
• Inom jordbruket sprider man gödsel som bla nnehåller urin och feces från boskap AB resistens spridas
• Antibiotikarester utsöndras med human urin och feces hamnar i avloppsvattnet relativt höga koncentrationer kvarstår.
• Avloppsslammet som återstår efter rening återförs ofta till jorden för att återföra näring, läcker ut i vattendrag
• kretslopp antibiotika i avloppsvatten, reningsverk, jord, vattendrag leder till att resistenta bakterier selekteras fram.
• stor del antibiotika som produceras läcker ut från fabrikerna och hamnar i lokala vattendrag och floder.
• utveckl ABresistens snabbt: Utbyte av genetiskt material, Relativt hög mutationsfrekvens, Kort generationstid
• Kort generationstid → bakterier delar sig 500 000 gånger snabbare än människor förökar sig
• hög mutationsfrekvens → bakteriers genom muterar spontant dock ej spec mycket mer än genomet i humana celler
• Bakteriers mutationsfrekvens kan dock öka under vissa omständigheter, t.ex. vid antibiotikaanvändning.
• Hypermuterande bakterier har förvärvat mutationer i DNA-reglerande element och har därför en betydligt högre mutationsfrekvens
• Utbyte av genetiskt material → bakterier kan överföra DNA till varann via konjugering, transformering och transduktion
• Utbyte av genetiskt material, är den viktigaste faktorn som driver resistensutveckling
• Plasmider = cirkulära DNA-molekyler som finns hos många bakterier.
• Plasmider innehåller ofta resistensgener och gener som bidrar till bakteriens virulens
• Plasmider kan mellan bakterier genom konjugering, vilket innebär att två bakterier möts och DNA-molekylen överförs via pili
• Transposon = DNA-sekvens som kan byta position inom genomet.
• Enzymet transposas kodas av gen i mitten av transposonet känner ändarna DNA-sekv, klyver, förflyttning av transposonet i genomet.
• Transposon kan innehålla resistensgener som kan förflyttas mellan bakteriella kromosomer och plasmider
• Integroner = genetiska mekanismer som gör det möjligt för bakt anpassas & utvecklas genom lagring och uttryck av nya gener.
• integroner Generna finns i en specifik genetisk struktur som kallas genkasett.
• Integroner består åtminstone av följande: gen som kodar för ett spec rekombinas (enzym som katalyserar rekombination)
• Integroner består åtminstone av följande: en proximal rekombination- site som känns igen av rekombinaset där genkassatten kan införas
• Integroner består åtminstone av följande: En promotor som reglerar transkription av kassettkodande gener
• mobila integroner är viktiga för resistensutveckling, efts genkassetten oftast innehåller nästan uteslutande resistensgener.
• mha integronets enzymer kan resistensgener förflyttas från plasmid till plasmid och mellan plasmider och kromosomer
• Resistensgener som anrikats på plasmider kan spridas till andra bakterier genom konjugering.
• Överföring av genetiskt material mellan bakterier kan ske på tre sätt: konjugering, transformering, transduktion
• Konjugering = två bakterier möts DNA överförs via pili. ofta plasmider men också hela kromosomer elr segment
• Transformering = upptag av fritt DNA, linjärt elr cirkulärt Fritt DNA i omgivningen kan exempelvis komma från döda bakt
• Transduktion = när en bakteriofag (virus) interagerar med bakt av misstag ta med bakt DNA och överföra till en annan bakterie
• Eftersom svampar har konkurrerat med bakterier har de lärt sig producera substanser som dödar bakterier; är endogen skyddsmek.
• bakterier och svampar alltid har konkurrerat om livsrum
• Teorier hur resistensgener har uppkommit: genöverföring från svampar till andra mikroorganismer
• Teorier hur resistensgener har uppkommit: Resistensgener kan ha utveckl hos mikroorg i samma ekosystem som AB- prod svampar
• Teorier hur resistensgener har uppkommit: Resistensgener kan ha utv utvecklats genom mutationer i gener med ursprungligen annan funktion
• resistensmekanism: Inaktiverande enzymer. bakt förvärvar gener som kodar för enzymer som kan inaktivera vissa typer av antibiotika
• Inaktiverande enzymer. : β-laktamaser som katalyserar hydrolys av β-laktam-ringar i β-laktamer som då blir verkningslöst
• resistensmekanism: Minskat upptag av antibiotika: penetrationen av läkemedlet bli nedsatt., förlust av poriner ex i G-
• resistensmekanism: Minskat upptag av antibiotika: ex G+ Förändringar i cellväggen ge minskat upptag av antibiotika
• Minskat upptag av antibiotika: förlust av OprD-porinen hos Pseudomonas aeruginosa minskat upptag av karbapenemer.
• Selektion av stammar (pseudomonas) som saknar OprD är ett kliniskt problem vid meropenem-behandling
• resistensmekanism: Ökad efflux (utpumpning): pumpar som kan pumpa ut antibiotika ur bakteriecellen
• gener för pumpar som redan finns muteras så att den utpumpande effekten av antibiotika ökar
• verkan av låg permeabilitet och ökad efflux agera synergistiskt och göra bakterien kliniskt resistent mot flera antibiotika
• mer efflux: operoner med de tre generna mexA, mexB och oprM uttrycks hos vissa multiresistenta Pseudomonas aeruginosa
• operoner med de tre generna mexA, mexB och oprM ger ökad reflux av flera antibiotikaklasser, resistens mot dessa preparat
• resistensmekanism: Förändrade målstrukturer: mut i gener som kodar för målstrukturer, lägre affinitet för visst AB, förlora effekt
• Förändrade målstrukturer., bakt kan även ta upp gener som kodar för målstrukturer, som helt saknar affinitet för ett visst antibiotikum
• förändringar av PBP 2 ger penicillinresistens hos bla pneumokocker.
• Förändrade målstrukturer: MRSA är tack vare genen mecA som kodar för PBP2A resistent mot alla β-laktamer
• resistensmekanism: Skydd av målstrukturer: Ribosomala skyddsproteiner finns bland vissa bakteriearter.
• ribosomala skyddsproteiner skyddar bakterien från AB som riktar sig mot cellens ribosomer för att hämma proteinsyntes.
• Ribosomala skyddsproteiner binder till ribosomer i bakteriecellen inducerar en konformationsförändring_> rib syntes prot, AB ej binda
• β-laktamer verkar genom att binda till PBP och inhibera dess aktivitet → korsbindning av peptidoglykan-kedjor förhindras
• dess aktivitet → korsbindning av peptidoglykan-kedjor förhindras den bakteriella cellväggen kan således inte byggas upp eller omsättas.
• bakt resistens mot β-laktamer: 1. Produktion av inaktiverade enzymer (β-laktamaser), 2. Förändrade målstrukturer (PBP)
• β-laktamaser = grupp enzymer som attackerar β-laktam-ringar i antibiotika och orsakar hydrolys av dem
• Det finns över 1000 olika β-laktamaser som har olika affinitet för olika antibiotika
• β-laktamser är den vanligaste resistens- mekanismen bland stafylokocker och gramnegativa tarmbakterier (Enterobacteriaceae).
• Gener som kodar för β-laktamaser på integroner med kassetter av resistensgener lokaliserade till kromosomen eller plasmider.
• Nya β-laktamaser uppstår genom mutationer
• G- uttrycker β-laktamaser: E. coli, Klebsiella och andra Enterobacteriaceae, • Pseudomonas aeruginosa • Acinetobacter
• G- uttrycker β-laktamaser: • Bacteroides • Haemophilus influenzae • Neisseria gonorrhoeae
• G+ uttrycker β-laktamaser:• Koagulasnegativa stafylokocker (KNS) • Staphylococcus aureus, • Bacillus cereus
• ESBL = extended-spectrum β-lactamases, bred grupp av β-laktamaser hydrolyserar inaktiv cefalosporiner (utvidgat spektrum)
• typer av ESBL: ESBLA, ASBLM, ESBL-CARBA
• ESBLA = klassisk ESBL, förekommer hos E. coli, Klebsiella och andra Enterobacteriaceae.
• ESBLA Kan påverka alla cefalosporiner inklusive ceftazidim och cefotaxim.
• Vissa ESBLA har uppkommit genom mutationer för ”smalare” β-laktamaser (TEM, SHV), andra inte (CTX-M).
• Det finns hundratals olika ESBLA som sprids med transposoner och plasmider
• ESBLM = förekommer likt ESBLA hos E. coli, Klebsiella och andra Enterobacteriaceae.
• ESBLM Kan påverka alla cefalosporiner inklusive ceftazidim och cefotaxim
• ESBLM Ursprung ur ett kromosomalt β-laktamas vid namn AmpC β-laktamas som spridits till plasmider.
• ESBLM finns ett 50-tal olika sprids med transposoner och plasmider
• ESBL-CARBA = karbapenemaser, enzymer som kan inaktivera karbapenemer och oftast även cefalosporiner och penicilliner.
• ökning av ESBL-CARBA har noterats internationellt och även i SWE bland isolat av E. coli, Klebsiella och andra Enterobacteriaceae
• ökning av ESBL-CARBA i Pseudomonas aeruginosa och Acinetobacter.
• ESBL-CARBA, Karbapenemaser sprids med transposoner och plasmer.
• genotyper karbapenemaser: - KPC, NDM, OXA, VIM
• KPC (K. pneumoniae carbapenemase)
• NDM (NewDelhimetallo-β-lactamase)
• OXA (oxacillinase) group of β-lactamases
• VIM (Verona integron-encoded metallo-β-lactamase)
• Enterobacteriaceae som bär på ESBL_CARBA är anmälnings- och mittspårningspliktiga enligt smittskyddslagen.
• Enterobacteriaceae som bär på andra ESBL än ESBL-CARBA är endast anmälningspliktiga.
• ESBL-bildande E. coli i urin har ofta co-resistens → dels resistenta mot penicilliner, cefalosporiner& ciprofloxacin, trimetoprim, tobram
• Resistens mot pivmecillinam och nitrofurantoin relativt ovanligt bland ESBL-bildande E. coli
• pivmecillinam och nitrofurantoin preparat kan användas för empirisk behandling av akut cystit. ej resistens mot dessa
• Nitrofurantoin eller pivmecillinam vid afebril UVI orsakat av ESBLA-bildande bakterier
• pip-taz vid febril UVI inklusive urosepsis och gallvägsinfektion orsakad av ESBLA-bildande bakterier
• Meropenem eller imipenem till svårt sjuka patienter när ESBL bildande (inte ESBLCARBA) bakterier infekt
• MRSA = meticillinresistenta Staphylococcus aureus, grupp G+ kocker som genetiskt skiljer sig från andra S. aureus-stammar.
• MRSA är en stam av S. aureus som genom horisontell genöverföring (horizontal gene transfer)& naturligt urval resistens mot β-laktamer.
• Resistensen orsakas av att MRSA-bakterier har tagit upp genen mecA som kodar för ett nytt penicillin-bindande protein (PBP2A)
• (PBP2A) som har låg affinitet för många β-laktamer
• MRSA är resistenta mot β-laktamer: - Isoxazolylpenicilliner (flukloxa- cillin, kloxacillin), pip-taz, - Cefalosporiner - Karbapenemer
• MRSA är inte resistenta mot ceftaroline (cefalosporin), indicerat för behand av kompl hud- och mjukdelsinfek & samhällsför pneumoni.
• Infektioner med MRSA är anmälningspliktiga enligt smittskyddslagen.
• MRSA är dock mindre vanligt i norra Europa jämfört med södra . I länder som Spanien, Italien och Grekland är MRSA relativt vanligt.
• Empirisk behandling av misstänkta MRSA-infektioner: förstahandsval vid invasiv infektion • Vancomycin
• behandl MRSA-infektioner: • Linezolid • Tedizolid • Daptomycin • Ceftaroline • Tigecyklin
• p.o. MRSA kan vara känsliga för: • Klindamycin • Erytro- mycin • Aminoglykosider • Fusidinsyra • Rifampicin • Trim-sulfa
• p.o. MRSA kan vara känsliga för: Linezolid • Doxycyklin • Kinoloner
• MRSA förekommer ofta hos djur, speciellt hos grisar i Danmark.
• MRSA Grisarna blir som regel inte sjuka utan bär på bakterien utan att visa symptom.
• Genom de som arbetar med grisar kan MRSA spridas till den övriga befolkningen.
• PNSP = penicillinresistenta pneumokocker, grupp pneumok som genom förändringar PBP2 Resist mot penicilliner
• förändrad PBP främst alfastreptokocker i munhålans normalflora
• mosaikgener ger upphov till modifierad PBP2 till vilka penicillin binder sämre.
• MIC-värde (mg/L) < 0.1 Känslig (S)
• MIC-värde (mg/L) 0.1 - 2 Nedsatt känslighet (I)
• MIC-värde (mg/L) >2 Resistent (R)
• Infektioner med pneumokocker med MIC > 1 mg/L är smittspårnings- och anmälningspliktiga enligt smittskyddslagen.
• VRE = vancomycinresistenta enterokocker, grupp enterokocker är resistenta mot vancomycin.
• Enterokocker är G+ kocker och fakultativa anaerober vatten och jord, samt återfinns i människans normala tarmflora.
• VRE har förvärvat resistens genom upptag av ett mobilt genetiskt element bestående av sju gener.
• Generna kodar för proteiner som interagerar för att modifiera bindningsstället för vancomycin i cell- väggen vancom ej binda in.
• Mekanism vancomycinresistens hos enterok terminala D-alaninet på peptidoglykan-kedjornas oligopeptider byts ut mot laktat.
• 6 olika kända genkluster som gör att enterokocker blir resistenta mot vancomycin. vanA, vanB och vanC är viktigast
• vanA - Förekommer hos E. faecium och E. faecalis - Ger resistens mot både vancomycin och teikoplanin
• vanB - Förekommer hos E. faecium och E. faecalis - Ger resistens endast mot vancomycin
• vanC - Förekommer hos E. gallinarum, E. casseliflavus och E. flavescens. - Ger endast delvis resistens mot vancomycin
• Vancomycinresistenta E. faecium och E. faecalis anmälning- spliktiga och smittspårningspliktiga enligt smittskyddslagen.
• • VRE är fortfarande relativt ovanligt i Sverige, stort problem ffa på intensivvårdsavdelningar i USA och södra Europa
• • Vancomycinresistenta bakterier sprids i sjukvårdsmiljöer och orsakar utbrott hos sjuka patienter
• antibiotika är oftast effektiva mot allvarliga VRE-infektioner Linezolid, Daptomycin, Tigecyklin, Teikoplanin, Tedizolid
• Avoparcin är en glykopeptid som är snarlik vancomycin.
• Avoparcin har använts som ett tillväxtstimulerande medel hos djur såsom kycklingar och grisar inom livsmedelsindustrin
• Avoparcin användning kan leda till ökad förekomst av vancomycinresistenta stammar.
• VRSA = vancomycinresistenta S. aureus, stam av S. aureus som är resistenta mot vancomycin.
• RSA har förvärvat resistens mot vancomycin genom upptag av vanA-genklustret från enterokocker.
• resistenta enterokocker överför vanA-genklustret till S. aureus så att VRSA-infektioner kan uppstå och spridas i samhället.
• VRSA-infektioner kan bl.a. behandlas med daptomycin, linezolid och ceftaroline
• Resistens mot äldre aminoglykosider, exempelvis streptomycin pga på förändr i ribosomala proteiner streptom ej binda bakt rib
• Resistens mot de nyare medlen, däribland tobramycin beror oftast på effekten av olika enzymer.
• enzymer inaktiverar aminoglykosider genom att fosforylera hydroxylgrupper, acetylera amino- och hydroxylgrupper, ej inbind rib
• Det finns över 50 gener som kodar för aminoglykosid- modifierande enzymer på transposoner, plasmider och kromosomer
• aminoglykosid- modifierande enzymer (ANTs) Aminoglykosid nukleotidyltransferaser
• aminoglykosid- modifierande enzymer (AAC) Aminoglykosid acetyltransferaser
• aminoglykosid- modifierande enzymer (APHs) Aminoglykosid fosfotransferaser
• resistensmekanismer mot aminoglykosider är ex defekt transport av aminoglykosidmolekylen, ökad aktivitet i effluxpumpar.
• Resistens förekommer bland annat hos Enterobacteriaceae (1-10%), Enterococcus faecalis och S. aureus.
• Enterokocker har en låggradig naturlig resistens mot aminoglykosider
• Alla enterokocker har låg permeabilitet för aminoglykosider
• För gentamicin är MIC-värdet hos enterokocker 62-500 mg/L vid låggradig resistens
• Kombination med penicillin ökar upptaget av aminoglykosider penicillinet cellvägg ökad permeabilitet upptag aminoglykosiden bätr
• penicillin ökar upptaget av aminoglykosider kombo vid behandla subakut endokardit orsakad av enterokocker
• Enterokocker kan även förvärva en höggradig resistens mot aminoglykosider:
• enterokocker Resistens förvärvas genom upptag av plasmider med aminoglykosid-modifierande enzymer
• enterokocker För gentamicin är MIC-värdet > 500 mg/L vid höggradig resistens
• enterokocker Vid höggradig aminoglykosidresistens fungerar inte kombinationsbehandling penicillin + aminoglykosid
• Två typer av resistensmekanismer mot doxycyklin förekommer: ökad efflux, skydd av målstrukturer
• effluxgener kodar för membranbundna prot pumpar ut tetracyklin ur bakteriecellen. Operon generna mexA, mexB, oprM mest beskrivna
• Skydd av målstrukturer. Ribosomala skyddsproteiner binder till ribosomer i bakteriecellen, konformationsförändring
• ribosomer med skyddsprot kan fortsätta syntetisera proteiner samtidigt som tetracyklin ej binda in i samma utsträckning
• Gener för effluxpumpar och ribosomala skyddsproteiner finns oftast på plasmider som kan överföras mellan bakterier
• Resistens mot doxycyklin vanligt hos grupp A-streptokocker Campylobacter (20%), N. gonorrhoeae (> 50%) och E. coli (20%).
• Idag används främst fluorokinoloner som deriverats från kinoloner
• Fluorokinolonerna är ciprofloxacin moxifloxacin och levofloxacin
• användning av Fluorokinolonerna är väldigt utbredd, vilket medför en snabb resistensutveckling.
• Resistens mot fluorokinoloner är oftast kromosomalt medierad beror främst på punktmut i genen gyrA, gyrB kodar DNA-gyras.
• Resistens mot fluorokinoloner kan förvärvas via upptag av plasmider eller transposoner som kodar för Qnr-proteiner
• (Quinolone resistance proteins). Qnr-proteiner binder till och skyddar bakteriellt DNA-gyras → fluorokinoloner kan inte binda in
• Qnr-proteiner resistensmekanism har setts hos isolat av E. coli, Klebsiella och andra Enterobacteriaceae.
• Plasmider med gener som kodar för Qnr-proteiner bär ofta också på ESBL-kodande gener.

Alla Inga Spara