LÄG053 - Bakterier 1

Alla Inga Spara

• Det finns 2 typer av antibiotika 1. Bakteriostatiska antibiotika, 2. Baktericida antibiotika
• Bakteriostatiska antibiotika → hämmar tillväxten av bakterier
• Baktericida antibiotika → avdödar bakterierna
• patogen eller ej Följande tre faktorer samverkar: 1. Värdens infektionssvar 2. Bakteriens geografiska läge 3. Bakteriens virulens
• Tarmbakterien E. coli är den vanligaste orsaken till UVI.
• Mikrobiota =normalflora samling mikrober som normalt finns i kroppen eller en del av kroppen
• Mikrobiomet = sammanlagda arvsmassan av alla mikroorganismer i en mikrobiota
• Strikta patogener = bakterier som alltid är sjukdomsalstrande Mycobacterium tuberculosis leder alltid till tuberkulos
• Opportunister = bakterier/mikroorganismer normalt harmlösa, sjukdomsalstrande orsaka infektioner om bäraren utsätts för speciella omständigheter
• Opportunister infektion : När bakterien finns i en kroppsdel som normalt är steril Ger infektion hos personer med nedsatt immunförsvar
• Staphylococcus epidermidis (koagulasnegativ stafylokock) normalt hud&slemhin orsaka bl.a. sepsis, endokardit och peritonit hos de med nedsatt immunförsvar
• Kolonisatörer = bakterier som inte orsakar sjukdom kan vara transienta (övergående) eller residenta (permanenta)
• Patogener = bakterier som orsakar sjukdom (därmed en infektion) oavsett om transienta eller residenta.
• Patogener Kan orsaka sjukdom på olika sätt: • Direkt → virulensfaktorer • Indirekt → initiera en inflammation hos värden
• Koloniseringsmotstånd = colonization resistance, begrepp normalflorans försvåra nya bakteriearter att etablera sig, är främst anaeroba bakterier i tarmen
• Huden Normalflora: KNS (koagulasnegativa stafylokocker), S. epidermidis S. haemolyticus, Staphylococcus aureus, Corynebacterium spp.
• Huden Normalflora: Clostridium perfringens Acinetobacter spp.
• Akne främst under puberteten då hormoner möjliggör bakterietillväxt orsakas av Cutibacterium spp.
• Gasgangrän är en ovanlig, mycket allvarlig hud- infektion som orsakas av Clostridium perfringens
• Septisk artit är en infektiös ledinfektion som vanligtvis orsakas av Staphylococcus aureus
• Ytliga sårinfektioner orsakas oftast av S. aureus
• KNS (koagulasnegativa stafylokocker) S. epidermidis S. haemolyticus Neutropen feber hos patienter med svår neutropeni
• Ögat Normalflora Hud KNS: Infektionssjukdomar i ögonen drabbar främst barn, äldre, personer med kontaktlinser eller efter ett trauma mot ögat
• Ögat Normalflora: Nasofarynx Haemophilus spp. Neisseria spp. Alfastreptokocker Infektiös konjunktivit vanligaste infektiösa ögonsjukdomen
• Infektiös konjunktivit är den vanligaste infektiösa ögonsjukdomen. . S. aureus eller S. epidermidis, eller H. influenzae hos barn
• Ögat patogener Patogener S. aureus Pneumokocker H. influenzae Pseudomonas aeruginosa Gonokocker Chlamydia trachomatis
• Infektiös keratit (hornhinneinflammation) kontaktlinser eller i samband med trauma S. aureus, streptokocker, Moraxella catarrhalis eller Pseudomonas aeruginosa
• Normalflora ytteröra Hudens normalflora (bl.a. KNS) Staphylococcus auricularis
• ytteröra sjk Extern otit (inflammation i ytterörat) Pseudomonas aeruginosa eller Staphylococcus aureus
• Mellanöra Normalflora Alfastreptokocker
• Mellanöra patogen Akut mediaotit (öroninflammation) drabbar typiskt barn pneumokocker, Haemophilius influenzae eller Moraxella catarrhalis
• Innerörat är normalt sterilt. Bakteriella infektioner i innerörat är således väldigt ovanliga. Virala infektioner i innerörat förekommer dock mer frekvent.
• Mun, svalg & övre luftvägar Normalflora 106-109 bakterier/ml
• Mun, svalg & övre luftvägar Normalflora: Anaerober Peptostreptococcus spp. Veillonella spp. Actinomyces spp. Fusobacterium spp.
• Mun, svalg & övre luftvägar Normalflora: Aerober Alfastreptokocker Neisseria spp.
• Mun, svalg & övre luftvägar Normalflora: patogener GAS (grupp A-streptokocker) Pneumokocker, Meningokocker H. influenzae Staphylococcus aureus Moraxella catarrhalis
• Karies orsakas främst av Streptococcus mutans och laktobaciller
• Tonsillit och faryngit kan orsakas av GAS
• • Sinuit orsakas oftast av virus, men kan även orsakas av pneumokocker och H. influenzae
• Epiglottit orsakas klassiskt av H. influenzae
• Pneumoni orsakas ofta av pneumokocker
• Akut mediaotit orsakas ofta av bakterier i munnens normalflora
• Nedre luftvägar Normalflora Normalt sterilt
• Nedre luftvägar Patogener Pneumokocker H. influenzae S. aureus Enterobacteriaceae Mycoplasma pneumoniae Chlamydophila
• Pneumoni kan orsakas av: • Pneumokocker som vandrat ned från nasofarynx Mycoplasma pneumoniae via aerosol • Gramnegativa bakterier genom aspiration
• Pneumoni kan orsakas av: Nosokomiala bakterier vid ventilatorbehandling s.k. ventilator-associerad pneumoni (VAP)
• Vårdrelaterade infektioner (VRI) (nosokomiala infektioner): infektioner hos pat/personal i samband med undersökningar, behandlingar eller vård inom hälso- och sjukvården
• alfastreptokocker i munnens normalflora och kan orsaka • Karies • Sepsis • Subakut endokardit • Hjärnabscess
• Normalflora i vagina spädbarn Laktobaciller
• Bakterier i nedre urethra Normalflora Lactobacillus spp. Viridansstreptokocker, KNS
• Normalflora i vagina Hos barn KNS Viridansstreptokocker Enterobacteriaceae
• Bakterier i nedre urethra Fekal kolonisering Enterobacteriaceae Enterokocker
• Normalflora i vagina Hos fertila kvinnor Laktobaciller Grupp B-streptokocker Enterokocker Gardnerella vaginalis Mycoplasma spp. Ureaplasma spp. Anaerober
• Patogener i nedre urethra Gonokocker Chlamydia trachomatis
• Normalflora i vagina Hos kvinnor efter menopaus (se barn) KNS Viridansstreptokocker Enterobacteriaceae
• Hos en person som väger 70 kg beräknar man att 1 kg utgörs av tarmens bakterier
• Normalfloran består av 10^14 prokaryoter jämfört med våra egna totalt 10^13 eukaryota celler.
• Mag-tarm-kanalen Det finns ca 500 olika typer av bakterier flesta är anaeroba bakterier.
• Normalflora Esophagus Normalt steril. Bakteriell esofagit väldigt ovanligt Övergående kolonisation av munhålans bakterier förekommer
• Normalflora Magsäck (0-10^3 bakterier/ml) Laktobaciller Viridansstreptokocker Helicobacter pylori
• H. pylori kan ge magsår, akut/kronisk gastrit, magsäckscancer, duodenalsår och MALT-lymfom. Protonpumpshämmare →mer bakterier&känslig för olika tarminfektioner
• Tunntarmen (10^3-10^12 bakterier/ml) Aerober Laktobaciller Viridansstreptokocker Fakultativer Enterobacteriaceae
• Tunntarmen (10^3-10^12 bakterier/ml) Anaerober Peptostreptococcus spp. Porphyromonas spp. Prevotella spp.
• Tunntarmen (10^3-10^12 bakterier/ml) Patogener Salmonella, Campylobacter m.m.
• Ileus (tarmvred)-> ökad risk för infektion i tunntarmen tillväxt av bakterier i distala ileum av de bakterier som normalt endast finns i kolon → malabsorption
• tillväxt av bakterier i distala ileum som normalt endast finns i kolon → malabsorption Undersökning av detta: barnläkare ägnar sig åt för att utreda dålig tillväxt hos barn.
• Tjocktarmen (10^11-12 bakterier/gram feces) Strikta anaerober (99%) Bifidobacterium spp. G+ Eubacterium spp. G+ Bacteroides spp. G- Clostridium spp. G+
• Tjocktarmen (10^11-12 bakterier/gram feces) Fakultativa anaerober Enterokocker Escherichia coli (1%) Staphylococcus spp.
• Enterokolit (inflammation i tunntarm och tjocktarm) orsakas vanligen av att C. difficile koloniserar tarmen
• Sepsis eller peritonit kan bl.a. orsakas av E. coli och Bacteroides fragilis
• E. coli är den vanligaste orsaken till UVI (urinvägsinfektion). kan även orsakas av enterokocker
• E. coli är den vanligaste orsaken till... • UVI (urinvägsinfektion) • Gramnegativ sepsis hos nyfödda och vuxna
• E. coli Sjukdomsalstrande stammar härrör oftast från patientens egen tarm
• Nyfödda i Pakistan har fler gramnegativa och fler sorters bakterier bärarskap av diarrébakterier i tarmen jämfört med nyfödda i Sverige
• Intag av antibiotika som läkemedel eller omedvetet via kosten gör att anaerober och E. coli (fakultativ anaerob) hämmas till fördel av...
• antibiotika anaerober och E. coli (fakultativ anaerob) hämmas fördel för Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter och Pseudomonas
• antibiotika E. coli hämmas av antibiotika toxin-bildning från Cl. difficile och utveckling av antibiotikaresistens
• Vegetarianer har fler faktobaciller och färre anaerober jämfört med köttätare
• Fördelar att infektera en värdorganism som har • Har en relativt konstant temperatur • Är rik på vatten& näring
• värdorg konstant temperatur • Är rik på vatten& näring Dessa faktorer ger en snabb tillväxt och reproduktion av bakterier.
• Faktorer som påverkar virulens: • Hur kraftig den bakterien angriper. • Hur bra den egna kroppen är på att försvara sig.
• Hur kraftig den bakterien angriper beror på virulens, antal bakterier
• virulens: graden av hur väl en patogen mikroorganism kan framkalla en sjukdom hos värden.
• fåtal bakterier med hög virulens för att värdcellen ska bli sjuk en bakterie med låg virulens behöver vara fler för att få samma effekt
• Hur bra den egna kroppen är på att försvara sig: beror på värdens immunförsvar och normalfloran, allmänt hälsotillstånd och ålder
• Virulens och antal angripande bakterier vs Värdorganismens immunförsvar, hälsotillstånd, ålder, normalflora, genetik
• Infektionsvägar för bakterier: • Mun, näsa och luftvägar • Öga • Öra • Anus • Sår, urinvägar, vektorer(insekter)
• Det vanligaste sättet för bakterier att ta sig in i kroppen är via slemhinnor
• Virulensfaktor = bakteriella faktorer som på olika sätt krävs för den sjukdomsalstrande processen, delas in i 4 grupper
• Typ I virulensfaktorer behövs för att bakterien ska kunna ta sig igenom och överleva i en slemhinna.
• Våra slemhinnor innehåller defensiner och IgA-antikroppar.
• Defensiner är antibakteriella peptider som bildar porer i bakteriemembranet.
• 2 typer av typ I virulensfaktorer: • Faktorer som ger resistens mot defensiner. • Faktorer som ger resistens mot IgA-antikroppar
• Faktorer som ger resistens mot defensiner. proteiner på bakteriens yta som binder upp defensiner → förhindrar avdödandet av bakterier
• Faktorer som ger resistens mot defensiner ex MprF som återfinns hos stafylokocker
• • Faktorer som ger resistens mot IgA-antikroppar. Utgörs av proteaser som utsöndras från bakterien → bryter ned IgA lokalt i slemhinnan
• • Faktorer som ger resistens mot IgA-antikroppar ex ZapA som återfinns på Proteus mirabilis och är vanlig vid UVI
• Typ II virulensfaktorer är faktorer som ger vidhäftning Adhesion till celler förmedlas av adhesiner (vidhäftningsproteiner)
• Adhesiner kan vara:Proteiner sitter i ändarna på pili/fimbrier& Proteiner eller kolhydrater på ytan cellvägg elr cellmembran afimbriella adhesiner
• vidhäftning viktigt för bakteriers virulens: Motverkar borttransport av bakterier • Ökar kontakten med näring, • Möjliggör påverkan på värdcellen
• Typ III virulensfaktorer är faktorer som påverkar värdcellen bakterie nu tagit sig över slemhinna blir intra eller extracellulär patogen
• extracellulär patogen. I detta fall krävs resistens mot opsonisering utsöndring av proteaser, binder upp fibrin (kroppsegna ämnen), prod kapsel
• extrac bakterie - Utsöndring av proteaser nedbrytning av antikroppar och komplementfaktorer
• extrac bakterie binder upp kroppsegna ämnen som fibrin/fibronektin ”gömmer sig” från immunförsvaret, normalt ej reagerar på dessa strukturer
• extrac bakterie - Bakterien kan producera en kapsel av ffa polysackarider med sialinsyra hämma komplem.aktivering via alt väg& hämmar fagocytosprocess
• intrac patogen tar sig in i värdcell med zipper, trigger och hitchhiking mekanism
• Zipper-mekanism: bakterie helt täckt adhesiner binder receptor på värdcell ex cadherin på makrofag
• Zipper-mekanism:Inbindning→aktivering av F-aktin (aktinfilament) i värdcellen puttar ut en del av plasmamembranet, omsluter bakterie, tas upp i vesikel
• Trigger-mekanism = typ III och typ IV sekretionssystem används för att injicera effektorproteiner i värdcellen.
• Trigger-mekanism Effektorproteinerna påverkar intracellulära Rho-GTPaser som i sin tur aktiverar F-aktin → aktinskelettet medierar endocytos av bakterie
• trigger mekanism aktinskelettet medierar endocytos av bakterie likt zipper mekanism
• Hitchhiking = mekanism där bakterien ”liftar” med matrixproteiner som fibronektin, laminin eller kollagen.
• Hitchhiking det finns receptorer för matrixproteiner på vissa fagocyterande celler kan detta ge en fagocytos av bakterien
• Hitchhiking ex: S. aureus som uttrycker FnBP (fibronectin binding protein) är adhesin&invasin binder fibronektin i ECM-> fagocyteras av värdcell i vävnad
• Typ IV virulensfaktorer är toxiner som på ett eller annat sätt ger skador på värden. direkta och indirekta skador:
• Typ IV virulensfaktorer direkt skada orsakas av att bakterien utsöndrar toxiner som direkt skadar vävnaden
• Typ IV virulensfaktorer indirekt skada orsakas av att bakterien utsöndrar toxiner som påverkar immunförsvaret
• Det finns 2 typer av toxiner: Exotoxiner, endotoxiner
• Exotoxiner AB-toxiner, Superantigener
• Endotoxiner Lipopolysackarider (LPS)
• Exotoxiner = toxiner som aktivt syntetiseras och utsöndras från bakterier frigörs alltså från bakterier som fortfarande lever, finns hos G+ och G- bakterier
• AB-toxiner: 2 proteiner. A aktiv del, B bindande del
• A aktiv del är katalytisk och kan vara t.ex. ett proteas, lipas, DNAs eller RNAs
• B bindande del binder till en receptor vilket ger toxinet specificitet. AB-toxiner ger direkta skador på värden
• AB-toxiner ex koleratoxin, botulinumtoxin, tetanustoxin
• Superantigener = toxiner som ger indirekta skador på värden genom att superaktivera T-celler
• T-celler aktiveras normalt genom specifik interaktion mellan T-cellsreceptor och MHC II + antigen
• Endast 0.0001-0.001% av den totala populationen av T-celler aktiveras normalt av ett specifikt antigen.
• Vid aktivering med superantigen sker dock en interaktion mellan TCR och MHC II på APC utan nödvändig närvaro av specifikt antigen
• Superantigen binder till både MHC II och TCR då det är specifikt för aminosyrasekvenser som är bevarade i alla APC och T-celler.
• Superantigen binder till både MHC II och TCR, gör att de kan aktivera 2-20% av alla T-celler i kroppen.
• Superantigen: Denna polyklonala aktiveringen ger en massiv frisättning av cytokiner (t.ex. TNF-⍺) vilket kan ge TSS (toxic shock syndrome) och sepsis
• Superantigen: ex S. aureus
• Endotoxiner = toxiner som utgör en del av bakterien och frigörs först när bakterierna dör och lyserar
• flesta endotoxiner är lokaliserade till bakteriens yttre membran finns endast hos G- bakterier, viktigaste endotoxin lipopolysackarid LPS
• Lipopolysackarider (LPS) = stora molekyler som täcker det yttre membranet i G- bakterier Består av 3 delar: lipid A, kärna och O-antigen.
• Lipid A fosforylerad glukosamin disackarid, där sockermolekylerna har flera fettsyror bundna till sig
• Fettsyrorna förändrar lipid A-molekylen i bakteriens yttre membran.
• Kärnan är en oligosackarid som består av ett begränsat antal sockermolekyler och ser likadan ut inom ett bakteriesläkte.
• LPS Ytterst finns O-antigen, vilket är en kedja av trisackarider som repeteras mellan en och hundratals gånger, LPS- molekyler varierande längd
• Vid infektion med G- bildas antikroppar mot LPS-molekylens sockerkedjor främst mot O-antigen.
• Lipid A i LPS är den kraftigaste larmsignalen Ytterst små mängder aktiverar makrofager.
• TLR4 (toll-like receptor 4) på våra celler känner indirekt igen LPS.
• Vid infektion/inflammation finns akutfasproteinet LPS-bindande protein (LBP) i högre koncentration i plasma. LBP binder till lipid A på LPS.
• LBP binder till lipid A på LPS. Detta komplex binder till receptorn CD14 på makrofager→ TLR4 binder till komplexet via proteinet MD2.
• Inbindning av ligand till TLR4 via MD2 aktiverar en intracellulär signaleringsväg aktivering av NFκB och MAP-kinaser → pro-inflam mediatorer mer
• Virulensfaktorer förändras under ett infektionsförlopp genexpression, fasvariation, DNA upptag
• virulensfaktorer Förändrad genexpression: Transkription och translationell nivå Förändrad reglering innebär en förändrad stabilitet hos en virulensfaktor
• virulensfaktor Fasvariation: genexpression förändras mer specifikt genom rekombination fler varianter av en gen
• förändring av virulensfaktorer DNA-upptag. konjugering, transformering, transduktion
• Konjugering = två bakterier möts och DNA överförs via pili.Oftast överförs plasmider, men även hela kromosomer eller segment av kromosomer kan
• Transformering = upptag av fritt DNA som kan vara linjärt eller cirkulärt
• Transduktion = när en bakteriofag (virus) interagerar med bakterier av misstag ta med sig bakteriellt DNA och överföra till en annan bakterie
• homolog rekombination där adhesin A omvandlas till adhesin B, ger upphov till antigenvariation
• homolog rekombination Immunförsvaret har skapat antikroppar som är spec för adhesin A vid tidigare infektion, adhesin B, antikropp ej känner igen
• Serotyper är ett sätt att dela in mikroorganismer efter vilka strukturer som finns på ytan.
• typ som gav pneumoni och var dödlig för möss S-stammen (smooth strain). har en kapsel och är virulent
• typ av bakterie ej gav pneumoni men som inte var dödlig för möss kallades för R-stammen (rough strain). inte en kapsel och är avirulent.
• Lösning där DNA:t från S-stammen saknades → mössen överlevde. R-stammen ej ta upp DNA från S-stammen och därmed förblivit avirulent
• penicillin har relativt smalt spektrum
• meropenem har ett väldigt bredd spektrum
• Mycoplasma har ingen cellvägg och är därför naturligt resistenta mot alla antibiotika som påverkar cellväggen.
• Alla gramnegativa bakterier är naturligt resistent mot vancomycin, eftersom det är stora molekyler som inte kan ta sig över det yttre membranet
• • Bakterier kan förvärva resistens genom mutationer eller DNA-upptag från andra bakterier
• Grampositiva bakterier Inre plasmamembran + tjock cellvägg ytterst
• Gramnegativa bakterier Inre membran + tunn cellvägg + yttre membran
• yttre membranet i gramnegativa bakterier innehåller LPS (lipopolysackarider)
• Den tjocka cellväggen i grampositiva bakterier är en viktig angreppspunkt för antibiotika.
• gramfärgning:Fixering av bakterier på glasplatta Infärgning med kristallviolett → alla bakterier på plattan blir lilafärgade
• gramfärgning:3. Sköljning med jod och jodkalium4. Sköljning med 96-procentig alkohol → gramnegativa bakterier förlorar den lila färgen G+ lilafärgade
• gramfärgning: Sköljning med kontrastfärg, t.ex. safranin → gramnegativa bakterier blir rosafärgade
• De flesta bakteriearter är antingen sfäriska kocker eller avlånga stavar(baciller) Vissa stavformade bakterier är skruvade eller spiralformade.
• form på bakterier beror på beror på cellväggen och cytoskelettet.
• Grampositiva kocker: • Staphylococcus aureus • Streptokocker • Pneumokocker • Enterokocker • KNS (koagulasnegativa stafylokocker)
• Gramnegativa kocker • Neisseria meningitidis • Neisseria gonorrhoeae
• Grampositiva stavar: • Listeria monocytogenes • Corynebacterium diphteriae • Bacillus
• Gramnegativa stavar • Haemophilus influenzae • Bordetella pertussis • Pseudomonas och • Enterobacteriaceae:
• Gramnegativa stavar • Enterobacteriaceae: E. coli, Klebsiella Enterobacter, Proteus, Salmonella, Shigella
• Kliniskt viktiga anaeroba bakterier • Bacteroides • Fusobacterium G- stavar • Clostridium • Peptostreptococcus G+ stavar
• • Bacteroides - gramnegativa stavar. Bacteroides fragilis är en bakterie i normala tarmfloran som ofta är involverad i peritonit
• Bacteroides: Bacteroides fragilis intraabdominella infektioner, abscesser & mjukdelsinfektioner
• • Clostridium - G+ stavar. Clostridium difficile finns hos vissa personer i tarmens normalflora, behandling antibiotika ger överväxt av denna bakterie kolit
• Clostridium difficile vår kolit (inflammation i tjocktarmen) → diarréer
• • Peptostreptococcus - G+ kocker. Dessa bakterier finns normalt i vår mikrobiota kan bli patogena som följd av nedsatt immunförsvar eller trauma.
• Peptostreptococcus kan orsaka abscesser i hjärnan, levern, bröst eller lungor samt generaliserade mjukdelsinfektioner
• Antibiotikas målstrukturer: cellväggsyntes, proteinsyntes DNA/DNA associerade strukturer, RNA syntes, folsyrametabolism
• RNA-syntes → interagerar med bakteriellt RNA-polymeras. inte toxiskt för våra celler eftersom bakteriellt RNA-polymeras annorlunda struktur
• Påverkar cellväggssyntes: Glykopeptider& β-laktamer Pencilliner Cefalosporiner Karbapenemer
• Påverkar proteinsyntes Aminoglykosider, Tetracykliner, Makrolider, Linkosamider, Oxazolidinoner
• Påverkar DNA/DNA-associerade strukturer Kinoloner Nitroimidazoler Nitrofurantoin
• Påverkar RNA-syntes Rifamyciner
• Påverkar folsyrasyntes Sulfa, trimetoprim
• Nu kommer det inte så många nya preparat längre då bakterierna blir resistenta och möjliga vägar för avdödning redan utnyttjas.
• Sulfonamider (inhiberar folsyrasyntes) upptäcktes redan på 1930-talet av en tysk forskare
• Det finns då ett samspel mellan 3 aktörer värd, mikroorganism och antibiotikum
• • Interkation mellan värd och mikroorganism immunförsvar
• • Interaktion mellan värd och antibiotikum farmakokinetik
• Interaktion mellan antibiotikumet och mikroorganismen farmakodynamik
• farmakokinetik avser ett läkemedels omsättning i kroppen processer som påverkar läkemedlets väg genom kroppen
• Farmakokinetik kan sägas vara ”läkemedlets väg till och från målet” där målet är infektionshärden.
• När ett läkemedel tillsätts kommer koncentrationen i plasma (Cp) olika koncentrationer motsvarar olika farmakokinetiska interaktionsfaser:
• Absorption = läkemedlet absorberas/tas upp i kroppen. Når tillslut ett Cmax vilket är en maximal koncentration av läkemedlet i plasma
• Distribution = läkemedlet distribueras/sprids ut i kroppens vävnader kan spridas i många olika compartments/rum
• Elimination = läkemedlet bryts ned/utsöndras, försvinner så småningom från kroppen. Är ett resultat av metabolism & exkretion
• Centrala faktorer för farmakokinetik: • Biotillgänglighet • Distribution • Plasmaproteinbindningsgrad • Elimination • T1/2 (halveringstid)
• • Biotillgänglighet → hur stor del av ett läkemedel som når cirkulationen efter att ha genomgått första passagen genom levern
• Distribution → hur läkemedlet fördelar sig mellan olika compartments
• Plasmaproteinbindningsgrad → hur stor andel av ett läkemedel som binder till plasmaproteiner
• Elimination:metabolism i levern (nedbrytning av lkm) och exkretion i njurar. pat med leversjk elr nedsatt njurfunktion kan en dosjustering vara nödvändig
• T1/2 (halveringstid) → tiden det tar för kroppen att eliminera 50% av plasmakoncentrationen av ett läkemedel.
• När C < 5% säger man att läkemedlet är eliminerat från kroppen.
• Waran en lång halveringstid → tar ca 1 vecka innan läkemedlet är borta från kroppen
• farmakodynamik avser ett läkemedels effekter handlar om de effekter läkemedlet åstadkommer.
• Vad gäller antibiotika är farmakodynamik läkemedlets interaktioner med bakterier
• Farmakodynamik kan sägas vara ”läkemedlets effekt framme vid målet” där målet är infektionshärden.
• Antibiotika brukar delas in i 2 grupper: Baktericida & Bakteriostatika
• 1. Baktericida = själva antibiotikan dödar bakterier bakteriepopulation slås ut direkt
• Bakteriostatiska = tillväxt och proliferation för bakterien ökar inte utan planar ut och minskar efter ett tag → immunförsvaret kan ta hand om bakterierna
• Begreppen baktericida och bakteriostatiska preparat är mer en laboratoriekonstruktion som inte används så mycket kliniskt.
• Farmakodynamik beror på... • Typ av antibiotikum, bakterie och tillväxtfas bakterien befinner sig i
• MIC (minimum inhibitory concentration) = den lägsta koncentrationen av ett antibiotikum i mg/L som krävs för att inhibera tillväxt av bakterierna.
• Ju lägre MIC-värde, desto känsligare är bakterien för det undersökta antibiotikumet
• I praktiken bestäms MIC-värdet i 3 steg: Medium/lösning placeras i ett antal provrör tsm med antibiotikum man ska undersöka
• MIC värde: Provrören innehåller en stigande koncentration av det antibiotikumet man vill testa. Slutligen tillsätts bakterien i provrören
• MIC värde Provrören inkuberas i 18-24 timmar med syfte att låta bakteriekulturerna växa
• MIC-värdet bestäms genom att betrakta graden av grumlighet i provrören grumlig tyder det på att bakterier har växt i röret
• MIC värde grumlig har överlevt koncentrationen av antibiotikumet som finns i det aktuella provröret.
• MIC-värdet är en lägsta koncentrationen av antibiotikumet som krävs för att inhibera tillväxt av bakterierna
• MIC-värdet koncentrationen av antibiotikum i det provrör där ingen tillväxt har skett.
• Expektans ("watchful waiting") innebär att man följer utvecklingen av sjukdomen hos symtomfria patienter och ger behandl då sympt
• • Om serumkoncentrationen av ett antibiotikum är högre än bakteriens MIC-värde anses bakterien vara känslig för antibiotikumet
• Om serumkoncentrationen av ett antibiotikum är lägre än bakteriens MIC-värde sägs bakterien vara resistent för antibiotikumet
• I vissa fall kan det räcka att öka dosen läkemedel för att bakterien ska bli känslig, men i andra fall kan en ökad dos bli direkt skadligt för värden.
• Resistensbestämning innebär att man testar om en bakterier är resistent/känslig för ett visst antibiotikum.
• Resistensbestämning bygger på bestämning av bakteriers MIC-värde
• MIC-värdet relateras till brytpunkter för det aktuella antibiotikumet
• Brytpunkt = den koncentration som uppnås i kroppen vid behandling med ett visst antibiotikum.
• Om MIC-värde är längre än brytpunkt → bakterien är känslig (S, sensitive)
• Om MIC-värde är högre än brytpunkt → bakterien är resistent (R, resistant)
• Ett förenklad metod för att bestämma en bakteries MIC-värde är ett E-test
• E-test: placeras en bakterielösning tunt och jämnt på en agarplatta E-test på plattan, inkuberas över natt, läs MIC värde på remsan
• E-test är en remsa som har antibiotika på sig i en fallande koncentration.
• E-test MIC-värdet är det värde på remsan där gränsen för bakterieväxten i agarplattan går.
• Efter att man har tagit reda på MIC-värdet tittar man efter läkemedlets brytpunkt i en tabell.
• metod för att bestämma en bakteries MIC- värde diskdiffusion (lapptest) metod används rutinmässigt inom svensk sjukvård.
• Principen vid diskdiffusion är att en viss mängd av ett antibiotikum appliceras och får diffundera ut i en agarplatta som har såtts in med bakterier.
• När bakterierna får tillväxa bildas runt lappen en hämningszon vars storlek är beroende av bakteriens känslighet för detta antibiotikum
• Hämnings- zonens diameter mäts och resultatet bedöms enligt det s.k. SIR-systemet.
• SIR-systemet indela bakteriestammar i 3 grupper beroende på antibiotikakänslighet: S= känslig, I= könslig vid ökad exponering, R= resistent
• • S = känslig. Infektionen kan förväntas svara på behandling med detta antibio vid normal dosering. Bakterien ej påvisad resistensmekanismer mot medlet
• I = känslig vid ökad exponering. Infektionen kan behandlas med detta medel om exponeringen ökas, exempelvis genom ökad dos
• R = resistent. Klinisk effekt av behandling med detta antibiotikum är osannolik Bakterien förvärvat resistensmekanismer elr naturligt resistent mot medlet
• Resistensbestämning utförs... när det inte går att förutsäga om en infektionsorsakande bakterie är S eller R mot ett visst antibiotikum
• Resistensbestämning utförs...Rutinmässigt för kliniskt relevanta bakteriegrupper med syfte att få kunskap om resistensläget, alltså få en helhetsbild
• resistensbestämning rutinmässigt klinik ex testa hur stor andel av E. coli vid UVI i gbg är känsliga för ett visst antibiotikum.
• Rutinmässigt för klinik resistensbestämning antibiotika som testas beror på infektionstyp och rekommendationer från läkemedelskommittéer.
• Peptidoglykan = polymer av socker och aminosyror som bygger upp bakteriers cellvägg. Består av kedjor av repeterande NAG och NAM
• NAG och NAM som sammanlänkas med oligopeptider (3-5 aminosyror) som binder till NAM
• NAG = N-acetyl-glukosamin, monosackarid som är ett derivat av glukos
• NAM = N-acetyl-muraminsyra, monosackarid som är ett derivat av NAG
• Peptidoglykan omsätts kontinuerligt för att möjliggöra tillväxt och celldelning.
• Peptidoglykan bildas som mindre enheter i bakteriens cytoplasma länkas ihop på utsidan till breda skikt.
• Penicillin-bindande proteiner (PBP) = grupp enzymer som korslänkar sockerkedjorna och på så sätt bygger upp peptidoglykan i cellväggen
• Cellväggen omsätts hela tiden och således har PBP en viktig funktion under hela bakteriens liv
• Cellväggen i grampositiva bakterier är tjock består av upp till 50 lager av peptidoglykan
• Cellväggen i gramnegativa bakterier är gles och tunn ofta1 lager av peptidoglykan bunden via lipoproteiner till yttre membran
• 2 grupper av antibiotika som verkar genom att påverka cellväggssyntesen: β-laktamer Glykopeptider
• β-laktamer → innefattar penicilliner, cefalosporiner och karbapenemer.
• β-laktamer är den viktigaste gruppen av antibiotika som angriper bakteriers cellväggssyntes
• Penicillin, vilket är en undergrupp av β-laktamer, ökade chansen att överleva vid pneumoni från 10% till 90%.
• Det sista steget i cellväggssyntesen hos bakterier är att de långa kedjorna av socker och peptider korsbinds.
• långa kedjorna av socker och peptider korsbinds. katalyseras av PBP (penicillin-bindande proteiner)
• PBP (pencillin-bindande proteiner)= grupp transpeptidaser korsbinder peptidoglykan-kedjor således stabiliserar bakteriella cellväggen.
• Det finns många olika PBPs (penicillin-bindande proteiner) med olika funktioner.
• β-laktamer binder in till PBP och inhiberar dess aktivitet → polymerisering förhindras & cellväggen kan ej byggas upp/omsättas.
• cellväggen blir instabil och tillslut faller sönder → bakterien dör. β-laktamer är alltså baktericida preparat.
• β-laktam-ringen är en gemensam struktur i alla β-laktam-antibiotika medierar den antibakteriella effekten
• β-laktam-ring är en cyklisk amid som utgör den reaktiva delen av β-laktam-antibiotika, genom att binda till en specifik PBP och inhibera det.
• Utan en intakt β-laktam-ring kommer läkemedlet inte ha någon effekt.
• β-laktamaser = grupp enzymer som attackerar β-laktam-ringar i antibiotika orsakar hydrolys av dem → antibiotikan inaktiveras, bakterien överlever
• Finns över 1000 olika β-laktamaser som har olika affinitet för olika antibiotika.
• Många bakterier har genom konjugering, transformering eller transduktion tagit upp gener som kodar för β-laktamaser, -> antibiotikaresistens
• ESBL = extended-spectrum β-lactamases, bred grupp av β-laktamaser kan bryta ned/ inaktivera cefalosporiner.
• ESBLCARBA kan även bryta ned karbapenemer
• Bakterier med ESBLCARBA är ovanliga än så länge i Sverige, vanligare i indien
• 2 strategier för att motverka effekten av β-laktamaser: Tillägg av β-laktamas-hämmare, Semisyntetiska substanser
• Tillägg av β-laktamas-hämmare - inhiberar β-laktamaser ex klavulansyra från jordbakterien streptomyces.
• klavulansyra har en liknande struktur som β-laktam-ringen binder till betalaktamas (enzymet) och hämmar enzymets funktion
• Semisyntetiska substanser - modifierar antibiotika kemiskt för att få fram β-laktamas-resistens ex: tazobactam
• Typer av β-laktamer: • Penicilliner (1940) - från mögelsvamp • Karbapenemer (1970) - • Cefalosporiner - från mögelsvamp
• PENICILLINER MED SMALT SPEKTRUM Fenoximetylpenicillin (penicillin V) peroralt, bensylpenicillin (penicillin G) iv
• Fenoximetylpenicillin elr bensylpenicillin:Meningokocker meningit, Borrelios Streptokocker vid tonsillit, rosfeber (erysipelas), Pneumokocker vid pneumoni
• PENICILLINER MED BRETT SPEKTRUM Amoxicillin peroralt eller ampicillin intravenöst, Pivmecillinam
• Amoxicillin, ampicillin: Enterococcus faecalis vid sepsis, endokardit - Listeria monocytogenes vid sepsis, meningit
• Amoxicillin, ampicillin: Streptokocker - Pneumokocker vid pneumoni - H. influenzae vid pneumoni
• Pivmecillinam används för att behandla: E. coli eller Klebsiella vid cystit (nedre UVI)
• PENICILLINER SOM ÄR STABILA MOT PENICILLINASER Flukloxacillin peroralt eller kloxacillin intravenöst
• Flukloxacillin peroralt eller kloxacillin intravenöst behandlar Staphylococcus aureus (dock inte MRSA) vid sårinfektioner, sepsis, endokardit
• Streptokocker (β-hemolytiska) behandlas med Flukloxacillin peroralt eller kloxacillin intravenöst
• PENICILLINER MED BETALAKTAMASHÄMMARE Amoxicillin + klavulansyra peroralt, Piperacillin + tazobactam intravenöst
• Amoxicillin + klavulansyra peroralt behandlar Samma spektrum som amoxicillin
• Samma spektrum som amoxicillin: streptokocker, pneumokocker, H. influenzae vid pneumoni, Enterococcus faecalis och Listeria monocytogenes sepsis/endokardit
• Samma spektrum som amoxicillin: - Staphylococcusaureus, β-laktamas- producerande bakterier →Moraxella vissa H. influenzae, Enterobacteriaceae
• Piperacillin + tazobactam intravenöst används för att behandla: - Bukinfektioner - Svårainfektioner - Oklarainfektioner
• PERORALA CEFALOSPORINER Ceftibuten, Cefadroxil
• Ceftibuten används för att behandla: Gramnegativa tarmbakterier (E. coli, Klebsiella) vid febril UVI (pyelonefrit)
• Cefadroxil används för att behandla: S. aureus vid hud- och mjukdelsinfektioner Streptokocker vid recidiverande tonsillit
• Perorala cefalosporiner användes mycket förr. Doserna är ofta relativt låga beroende på risken för gastrointestinala biverkningar.
• Biotillgängligheten är varierande och effekten kan vara tveksam varför perorala cefalosporiner i regel bör undvikas
• Cefadroxil smakar inte så illa som andra preparat och är därför populära bland barnläkare.
• INTRAVENÖSA CEFALOSPORINER Cefotaxim, Ceftriaxon, Ceftazidim
• Cefotaxim används mot: Grampositiva och gramnegativa bakterier såsom grupp A-streptokocker (GAS), pneumokocker (inklusive PNSP)
• Cefotaxim används mot: Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus E. coli (inte ESBL-bildande) och meningokocker
• Ceftriaxon används mot: Grampositiva och gramnegativa bakterier (samma spektrum som cefotaxim)
• Ceftazidim används mot: Grampositiva och gramnegativa bakterier (samma spektrum som cefotaxim)
• Ceftazidim även god effekt mot Pseudomonas aeruginosa. något sämre effekt på grampositiva bakterier, t.ex. alfastreptokocker, samt S. aureus
• Intravenösa cefalosporiner används i stor omfattning och har få biverkningar.
• INTRAVENÖSA CEFALOSPORINER har brett spektrum kan användas för att behandla infektioner med många G+ och G- bakterier.
• Enterokocker och Listeria kan inte behandlas med cefalosporiner detta är viktiga spektrumluckor som kan täckas med t.ex. ampicillin.
• INTRAVENÖSA KARBAPENEMER Meropenem, imipenem och ertapenem har ett mycket brett spektrum
• Meropenem, imipenem och ertapenem, effekt mot nästan alla sjukdomsorsakande bakterier vilket innefattar G+, G- och anaeroba bakterier
• Karbapenemer användas för att behandla: Komplicerade bukinfektioner - Neutropen feber - Meningit
• Karbapenemer användas för att behandla: Nosokomiala infektioner infektioner som uppkommer på sjukhus
• Generellt är β-laktamer atoxiska, dvs de har få biverkningar En patient skulle inte dö av att få sig 100 ggr den avsedda dosen
• β-laktamer Den vanligaste och viktigaste biverkan är allergi mot preparaten. Risken för korsallergi mellan olika β-laktamer är mycket låg (< 1%).
• Glykopeptider har utvunnits från Streptomyces toyocaensi
• Glykopeptider är stora klumpiga molekyler som inte kan ta sig över gramnegativa bakteriers yttersta membran
• Glykopeptider endast effekt vid behandling av infektioner med grampositiva bakterier.
• Gramnegativa bakterier är alltså naturligt resistenta mot glykopeptider
• Glykopeptider verkar genom att binda till terminala D-alanin på oligopeptider och förhindrar således korsbindning mellan peptidoglykaner
• Glykopeptider den bakteriella cellväggen kan inte byggas upp/omsättas. bakteriostatisk eller långsamt baktericid effekt.
• INTRAVENÖSA GLYKOPEPTIDER Vancomycin eller teikoplanin
• Idag är vancomycin i princip det enda preparat i gruppen iv glykopeptider som används kliniskt.
• Vancomycin kan användas för att behandla: - S. aureus inklusive MRSA - Koagulasnegativa stafylokocker (KNS) - Enterokocker
• Glykopeptider används sällan. En indikation för användning är om patienten tidigare har en överkänslighetsreaktion mot β-laktamer.
• Bakteriers proteinsyntes liknar den hos eukaryota celler. Bakteriers ribosomer skiljer sig tillräckligt mycket från de i humana celler - utnyttjas i antibiotika
• Prokaryoter har en 50S-subenhet med 5S rRNA samt en 30S-subenhet med 16S rRNA
• Eukaryoter har 60S-subenhet med 28S, 5.8S & 5S rRNA samt en 40S-subenhet med 18S rRNA
• Proteinsyntesen sker i följande steg: Initiering, elongering, terminering
• Initiering. Proteinsyntesen initieras ute i cytoplasman redan under pågående transkription.
• Initiering: 16S rRNA i 30S-subenheten identifierar specifika sekvenser i mRNA:t beroende på vilket protein som ska translateras
• Initiering: . Efter att 30S-subenheten bundit in binder 50S-subenheten in och skapar en komplett ribosom
• Elongering. En aminosyrabärande tRNA-molekyler vars antikodon basparar till kodonet till mRNA-strängen matas in i ribosomen
• Elongering: En aminosyrabärande tRNA-molekyler vars antikodon basparar till kodonet till mRNA-strängen in i ribosomen, släpper aminosyra och matas ut ur ribosomen
• elongering: nästa tRNA och släpper sin aminosyra som sätts fast på den förra aminosyran
• elongering: enzymet peptidyltransferas (är en del av ribosomen) katalyserar reaktionen där nya peptidbindningar skapas.
• Terminering: specifik release factor binder till den plats där aminosyrabärande tRNA- molekyler normalt binder, translationen avbryts, polypeptidkedjan lossnar.
• terminering: Release factors är spec proteiner som känner igen någon av stoppkodonen (UAG, UAA och UGA)
• terminering: Det som skiljer prokaryoter från eukaryoter är att prokaryoter har 2 release factors, medan eukaryoter endast har 1 release factor
• Grupper av proteinsynteshämmare påverkar den bakteriella proteinsyntesen: • Aminoglykosider • Tetracykliner • Makrolider • Linkosamider • Oxazolidinoner
• Aminoglykosider utvinns dels från jordbakterien Streptomyces griseus (namnges med -mycin)
• Aminoglykosider utvinns dels från bakterier i Micromonospora-släktet (namnges med -micin)
• Aminoglykosider har ingen effekt mot anaeroba bakterier
• upptaget av aminoglykosider över det bakteriella cellmembranet behöver syre, ingen effekt mot anaeroba bakterier
• Aminoglykosider är en grupp av baktericida antibiotika binda in till 16S rRNA i 30S- subenheten i bakterien, interag ribosomala prot-> feltolkning av mRNA
• Aminoglykosider interagerar med ribosomala proteiner → felläsning/feltolkning av mRNA felaktiga aminosyrasekvenser bildas.
• Aminoglykosider har ett brett spektrum, men påverkar främst gramnegativa bakterier.
• INTRAVENÖSA AMINOGLYKOSIDER Tobramycin, gentamicin och amikacin
• Tobramycin, gentamicin och amikacin används mot: - Svår sepsis G- inkl Pseudomonasaeruginosa - S. aureus (grampositiv bakterie)
• Aminoglykosider reserveras för livshotande infektioner eftersom dessa preparat är nefrotoxiska och ototoxiska
• aminoglykosider ototoxiska biverkningen resultera i bestående skador på hörseln och balansen efter endast en dos.
• Framför allt finns en risk för bestående hörsel- och balansskador vid för höga doser under lång tid (aminoglykosider)
• Aminoglykosider Behandlingstiden bör vara så kort som möjligt för att undvika irreversibla skador.
• Tetracykliner är likt aminoglykosider naturliga antibiotika som utvinns från jordbakterien Streptomyces viridifacien
• Tetracykliner verkar bakteriostatiskt genom att blockera interaktionen mellan tRNA och mRNA
• Tetracykliner binder till peptidstrukturer och 16S rRNA i 30S-subenheten → hindrar inbindning av aminoacyl-tRNA till A-siten → translation kan inte ske
• Tetracykliner hindrar inbindning av aminoacyl-tRNA till A-siten → translation kan inte ske, dvs all proteinsyntes avbryts.
• PERORALA & INTRAVENÖSA TETRACYKLINER Doxycyklin, Lymecyklin
• Doxycyklin mot Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR) eller Chlamydia psittaci vid atypisk pneumoni (förstahandsval)
• Doxycyklin mot: Borrelios och neuroborrelios, Francisella tularensis (tularemi) Pneumokocker elr H. influenzae pneumoni, Pasteurella multocida (kattbett)
• Doxycyklin används som ersättningspreparat för penicillin hos patienter > 8 år med typ I penicillinallergi vid lunginflammationer
• Doxycyklin mot Urogenitala infektioner orsakade av Chlamydia trachomatis
• Lymecyklin kan användas för att behandla: Måttlig till svår acne vulgaris
• Lymecyklin mot Måttlig till svår acne vulgaris hämmar tillväxt av känsliga organismer på hudytan (främst Cutibacterium acnes)
• Lymecyklin mot Måttlig till svår acne vulgaris minskar koncentrationen av fria fettsyror i talg
• Tetracykliner ej ges till gravida eller barn < 8 år lkm lagras i växande ben och emaljanlag risk för emaljhypoplasi hos foster/barn och missfärgning av tänder.
• tetracykliner Vanligast är gastrointestinala biverkningar och hudutslag och fototoxicitet
• tetracyklin patienter blir mer känsliga för solljus och måste därför undvika solexponering upp till en vecka efter avslutad behandling.
• Makrolider utvinns från bakterien Streptomyces erythraeus.
• Makrolider verkar genom att binda till 23S rRNA i 50S- subenheten i bakterien. förhindr förflyttning av ribosomen utefter mRNA-strängen → transl motverkas.
• PERORALA & INTRAVENÖSA MAKROLIDER Erytromycin, azitromycin, Klaritromycin
• Erytromycin (används mest i Sverige) eller azitromycin kan användas mot G+ aeroba, G+ och G- anaeroba
• erytromycin (används mest i Sverige) eller azitromycin mot inklusive Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae & psittaci vid atypiska pneu
• Erytromycin & azitromycin mot Streptokock- och pneumokockinfektioner hos patienter med typ I penicillinallergi
• Klaritromycin mot - Pneumoni, bakteriell faryngit och akut bakteriell sinuit - Hud- och mjukdelsinfektioner med mild till måttlig svårighetsgrad
• Klaritromycin mot - H. pylori-associerat magsår i kombination med andra preparat
• biverkningar po och iv makrolider gastrointestinala biverkningar och magknip under pågående behandling.
• Azitromycin ger generellt lindrigare biverkningar jämfört med erytromycin.
• Linkosamider verkar genom att binda till 23S rRNA i 50S-subenheten i bakterien
• Linkosamider proteinsyntes hämmas lkm binder till och inhiberar peptidyltransferas → kedjan av aminosyror kan inte byggas upp.
• Linkosamider största del en bakteriostatisk effekt.
• Bakterier kan utveckla resistens mot linkosamider genom mutationer i 50S -subenheten → klindamycin (linkosamider)& erytromycin (makrolider) ej binda in.
• PERORALA & INTRAVENÖSA LINKOSAMIDER Klindamycin
• Klindamycin peroralt/intravenöst har effekt på G+ anaerober
• Klindamycin mot Hud- och mjukdelsinfektioner ex S. aureus vid penicillinallergi
• klindamycin mot Streptokockinfektioner (rosfeber, tonsillit, faryngotonsillit) elr pneumokockinfektion (lunginflammation) hos patienter med penicillinallergi
• klindamycin mot Anaeroba infektioner (exempelvis Bacteroides fragilis)
• linkosamider är gastrointestinala biverkningar vanligast. finns även en risk för CDI (C. difficile-infektion) både under och efter avslutad behandling.
• Oxazolidinoner syntetiska substanser. verkar genom att hämma initiering bakteriella proteinsyntesen genom förhindra hopsättning av ribosomkomplexet
• Det finns vissa indikationer på att oxazolidinoner även hämmar elongering och på något sätt interagerar med peptidyltransferas.
• Oxazolidinoner binder till 23S rRNA i 50S-subenheten i bakteriella ribosomer.
• PERORALA & INTRAVENÖSA OXAZOLIDINONER Linezolid
• Linezolid mot: Komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner orsakade av multiresistenta stammar av G+ ex. MRSA, KNS eller enterokocker
• Linezolid mot: Pneumonier orsakade av penicillinresistenta pneumokocker (PNSP) eller MRSA
• OXAZOLIDINONER linezolid biverkningar i form av myelosuppression (anemi, leukopeni, trombocytopeni och pancytopeni)
• linezolid biverkning Risken verkar vara relaterad till dos och behandlingstid Av denna anledning ska blodstatus följas noggrant vid behandling.
• Bakteriers genom: Finns vanligtvis endast 1 kromosom per bakteriecell som oftast är cirkulär
• Bakteriers genom: Kromosomer har 0.5-11 miljoner baspar → mycket mindre variation än hos eukaryoter
• Har få introner → behövs väldigt lite till ingen post-transkriptionell modifiering
• Det mesta av det genetiska materialet lagras i en oregelbunden struktur= nukleoid består av DNA samt NAPs (nukleoid-associerande proteiner)
• Generna i bakterier är ofta arrangerade i operon → samma promotor transkrib flera olika gener samtidigt samt aktiveras och avaktiveras som en enhet
• Plasmider är ringformade DNA-molekyler som ofta förekommer i bakterier
• plasmider Kodar för olika funktioner som inte är livsnödvändiga för bakterien
• plasmider replikeras oberoende av kromosomen
• plasmider är Mindre än kromosomen - Består av mellan 1 000 och 10 000 baspar
• Det finns endast 1 kromosom i bakterier jämfört med våra 46 kromosomer.
• både bakteriella och humana kromosomer är supercoilade dubbelhelixen har tvinnat sig runt sig själv och bildar ett litet ”nystan” som får plats i cellen.
• Graden av supercoiling regleras av en grupp enzymer som kallas topoisomeraser
• topoisomeraser ta isär och sätta ihop fosfodiesterbindningar förändrar DNA- molekylens topologi.
• Topoisomeraser är viktiga under replikation och transkription förhindrar att DNA-helixen framför replikationsgaffeln blir för hårt flätad.
• Typ I topoisomeras = klyver endast en av DNA-strängarna → katalyserar relaxering av en DNA-molekyl som är supercoilad, en eller flera supercoils försvinner
• Typ I topoisomeras termodynamiskt gynnsam process, dvs kräver ingen ATP
• Typ II topoisomeras = katalyserar ATP-beroende klyvning båda DNA-strängarna i en dubbelhelix
• Typ II topoisomeras: genomföring av de obrutna strängarna genom brottpunkten och återligering av de kluvna strängarna
• Typ II topoisomeras: Kan förändra Lk (linking number, antal gånger DNA-sträng tvinnas runt axeln helixaxeln) uppåt eller nedåt, dvs skapa nya supercoils elr bort
• Det finns olika typer av typ I och typ II topoisomeraser i både prokaryoter och eukaryoter. enzymer har vissa strukturella skillnader.
• DNA-gyras är ett typ II topoisomeras som endast finns i bakterier och är därför en angreppspunkt för vissa antibiotika.
• Typer av antibiotika som påverkar DNA • Kinoloner • Nitroimidazoler • Nitrofurantoin
• Kinoloner är en viktig grupp som utgörs av helt syntetiska substanser.
• kinoloner verkar genom att binda till DNA-gyras och förhindra återligering av de avklippta DNA- strängarna från då bakterien försöker supercoila sitt DNA.
• kinoloner transkription och replikation inte fungera som normalt har en baktericid effekt.
• PERORALA & INTRAVENÖSA KINOLONER Ciprofloxacin, Moxifloxacin, Levofloxacin
• Ciprofloxacin mot: Febril övre urinvägsinfektion hos kvinnor och män Nedre luftvägsinfektioner orsakade av G-, Bukinfektioner - Bakteriellprostatit
• Ciprofloxacin mot: Infektioner med Pseudomonas aeruginosa (enda p.o. preparatet mot Pseudomonas)
• Moxifloxacin mot: Luftvägsinfektioner om misstanke på pneumokocker med nedsatt känslighet för penicillin, Legionella och Mycoplasma pneumoniae
• Levofloxacin mot Infektioner med gramnegativa bakterier och Samhällsförvärvad atypisk pneumoni vid misstanke om Legionella
• Man har sett en ökande resistens mot kinoloner. Flera olika resistensgener kan förekomma samtidigt-> höggradig resistens
• resistensutveckling endast använda kinoloner då det finns goda indikationer för det.
• kinoloner biverkningar: gastrointestinala störningar Hos framför allt äldre förekommer även hallucinationer och desorientering.
• Nitroimidazoler är en grupp syntetiska preparat som har väldigt bra effekt mot anaeroba bakterier, men saknar effekt mot aeroba bakterier.
• Aeroba bakterier är naturligt resistenta mot Nitroimidazoler
• Under anaeroba förhållanden (avsaknad av O2) reduceras nitroimidazolers nitrogrupp till reaktiv nitronatradikal → kedjebrott i DNA-strängar, baktericid
• PERORALA & INTRAVENÖSA NITROIMIDAZOLER Metronidazol
• Metronidazol mot: Diarré orsakad av Clostridium difficile och Parasitinfektioner (Entamoeba histolytica, Giardia intestinalis)
• Metronidazol mot: Infektioner med anaeroba bakterier, ex bukinfektioner ynekologiska infektioner eller dentala infektioner
• Metronidazol bör inte kombineras med alkohol efts ger alkoholintolerans har en Antabus-liknande effekt
• Antabus lkm används vid alkoholmissbruk verkar genom att hämma enzymet acetaldehyd dehydrogenas
• antabus verkar genom att hämma enzymet acetaldehyd dehydrogenas ackumulering av acetaldehyd, symptom: illamående och hjärtklappning
• Nitrofurantoin är ett läkemedel och inte en grupp syntetiskt antibakteriellt medel som introducerades på 1950-talet.
• Nitrofurantoin Verkningsmekanismen oklar, reduceras till reaktiva intermediärer i bakterie-cellen som reagerar med bl.a. DNA och ribosomala proteiner.
• Nitrofurantoin har framför allt effekt på E. coli, S. saprophyticus och enterokocker.
• Nitrofurantoin mot Akut cystit hos kvinnor och Långtidsprofylax mot recidiverande cystit
• Bakteriell transkription är likt transkriptionen i humana celler beroende av RNA-polymeras.
• RNA-pol binder primärt in löst till DNA-kedjan. σ-subenheten hjälper RNA-pol att identifiera en promotor → binder då in hårdare till DNA-kedjan
• σ-subenheten är även ansvarig för att öppna upp DNA-kedjan så att transkriptionen kan initieras
• Elongering av mRNA-kedjan med template strand som mall katalyseras av RNA-pol
• Rifamyciner är den enda grupp antibiotika som påverkar RNA-syntesen.
• Rifamyciner utvinns från Streptomyces mediterranei
• Rifamyciner verkar genom att selektivt binda till och inhibera RNA-pol ej transkript elr transl -> bakterie dör
• Resistensutveckling mot rifamyciner är vanligt pga mutationer i RNA-polymeras.
• PERORALA & INTRAVENÖSA RIFAMYCINER Rifampicin
• Rifampicin kan i kombination med andra antibiotika användas för att behandla: Mycobacterium tuberculosis, Protesinfektioner av stafylokocker (S. aureus, KNS)
• Rifampicin har en unikt kraftig och bred inducerande effekt på enzymer och transportörer i läkemedelsomsättningen
• rifampicin metaboliseras av ett CYP450-enzym i levern. medför en risk för subterapeutiska koncentrationer
• subterapeutiska koncentrationer mindre koncentration av den aktiva formen av ett läkemedel
• ex subterapeutiska koncentrationer av lkm pga Rifampicin epilepsi-läkemedel, p-piller eller immun- supprimerande läkemedel
• I andra fall får man istället en kraftig bioaktivering av t.ex. cytostatika vid samtidig administrering av rifampicin
• Hos en enskild patient bör alla övriga läkemedel kontrolleras med avseende på interaktionsrisken med rifampicin.
• Röda kroppsvätskor vid användning av rifampicin, ffa urin blir röd även kontaktlinser kan bli missfärgade.
• rifampicin risk för levertoxicitet → leverprover bör kontrolleras regelbundet vid behandling.
• Folsyra = folat/vitamin B9, vattenlöslig vitamin som bl.a. är nödvändig för DNA-syntes vid syntes av puriner, tymidin och vissa aminosyror.
• Däggdjur får i sig folsyra via kosten, men bakterier måste syntetisera det själva
• PABA = para-amino-bensoesyra, molekyl/metabolit nödvändig för syntes av folsyra i bakterier
• Dihydropteroat syntetas = enzym som katalyserar omvandling av PABA till dihydropteroinsyra, vilket är viktigt i folsyrasyntesen
• Dihydrofolat reduktas (DHFR) = enzym som katalyserar reaktionen där DHF reduceras till THF
• Tetrahydrofolsyra (THF) = derivat av folsyra, fungerar som en kofaktor bland annat vid syntes av nukleinsyror och aminosyror
• Folsyreantagonister kallas den grupp läkemedel som hämmar bakteriell folsyrasyntes.
• Sulfa (sulfonamid) hämmar enzymet dihydropteroat syntetas
• Trimetoprim hämmar enzymet dihydrofolat reduktas
• Trimetoprim kan användas ensamt eller i kombination med sulfonamid ar för sig preparat bakteriostatiska, tillsammans en baktericid effekt.
• PERORALA & INTRAVENÖSA FOLSYREANTAGONISTER Trimetoprim, Trimetoprim-sulfametoxazol
• Trimetoprim har effekt mot G- (Enterobacteriaceae, H. influenzae) och G+ (streptokocker, stafylokocker)
• Trimetoprim mot: Febril nedre urinvägsinfektion hos män och kvinnor Profylax vid recidiverande cystit, Bakteriellprostatit
• Trimetoprim - mot Akut exacerbation av kronisk bronkit
• Tmotrimetoprim-sulfametoxazol (sulfametoxazol är en sulfonamid) mot G- & G+ inklusive streptokocker, pneumokocker, och G- tarmbakterier
• Tmotrimetoprim-sulfametoxazol mot: Toxoplasma gondii (protozo) och Pneumocystis jirovecii (svamp).
• Trimetoprim-sulfametoxazol kan användas för att behandla: Febril UVI Toxoplasmos (infekt Toxoplasma gondii), Pneumocystis jirovecii-pneumoni(PCP)
• FOLSYREANTAGONISTER biverkningar Gastrointestinala och hudreaktioner utslag med eller utan klåda, dermatit
• Farmakokinetik Absorption En del läkemedel som vancomycin förstörs under passagen genom mag-tarm-kanalen.
• Följande antibiotika har dock en hög absorption (> 90%): Kinoloner • Doxycyklin • Klindamycin • Nitroimidazoler • Trimetoprim-sulfa
• kan med fördel få läkemedlet peroralt, givet att patienten inte kräks. antibiotika har dock en hög absorption (> 90%):
• Koncentrationen i serum av ett läkemedel delas upp i: Proteinbunden fraktion, Fri fraktion
• Proteinbunden fraktion → saknar aktivitet. Albumin är det viktigaste plasmaproteinet som binder upp lkm i blodet
• fri fraktion har antimikrobiell aktivitet
• Serumkoncentrationen av ett antibiotikum = proteinbunden fraktion + fri fraktion.
• Distributionen av ett läkemedel kan ses som ”vävnadskoncentrationen”
• Vävnaden består av 70% celler och 30% extracellulärvätska flesta bakterier är extracellulära, här man vill antibiotikan ska hamna oftast
• Vattenlösliga antibiotika passerar inte över lipidmembran ex β-laktamer, aminoglykosider
• Fettlösliga antibiotika passerar över lipidmembran → kan ta sig in i celler ex kinoloner, makrolider, tetracykliner
• Ibland kan distributionen av antibiotika bli försvårad ex Blod-hjärn-barriären. elr Saknar egen blodcirkulation.

Alla Inga Spara