LÄG042 Patologi Block 2 (nr1)

Hemostas = blodstillning, cirkulationssystemets förmåga att stoppa blödningar samtidigt som blodproppar undviks.

noga reglerad, hemostas styrs av endotel, trombocyter och koagulationskaskaden.

delas hemostas in i följande steg: vasokonstriktion i arterioler primär-, sekundär hemostas, stabilisering &resorption

Vasokonstriktion i arterioler→minskat blodflödet ill skadad vävnad direkt efter vaskulär skada, medierad av lokal utsöndr endothelin

endothelin; en endotel-deriverad potent vasokonstriktor

hemostas vasokonstriktion kärlsammandragande effekt är dock övergående

Primär hemostas = bildning av en primär tromb/trombocytplugg

Kärlskada som förstör endotelet i kärlväggen gör att subendoteliala von Willebrands faktor och kollagen exponeras-> stim av tromboc

von Willebrands faktor och kollagen-> trombocyter i blodbanan att gå samman och aktiveras.

Aktiverade trombocyter ändrar form och utsöndrar sekretoriska granulae → ytterligare trombocyter rekryteras = trombocytplugg

Sekundär hemostas = aktivering av koagulationskaskad slutligen utfällning av fibrin.

Kärlskada som förstör endotelet i kärlväggen gör att subendoteliala tissue factor exponeras → koagulationsfaktor VII aktiveras

tissue factor exponeras → koagulationsfaktor VII aktiveras kaskadreaktion som kulminerar i aktivering av trombin.

Trombin är ett proteas som klyver cirkulerande fibrinogen olösligt fibrin genereras. Fibrin polymeriseras bilda nät

fibrin nät fångar upp fler trombocyter och förankras i kärlväggens kollagenfibrer; en stabil organiserad tromb genereras

Stabilisering och resorption av blodpropp; Polymeriserat fibrin och aggregat av trombocyter genomgår kontraktion

stabilisering& resorption mekanismer som motverkar koagulation aktiv fibrinolys och läkning genom invasion av fibroblaster.

Endotelceller i kärlväggen är viktiga för reglering av hemostas endotelets anti- trombotiska och pro-trombotiska aktivitet

Normala endotelceller motverkar trombbildning genom att:Utsöndra PGI2 &NO, uttryck trombomodulin, TFPI, stimul fibrinolys t-PA

PGI2 (prostacyklin) och NO (kväveoxid) → motverkar adhesion och aktivering av trombocyter i blodbanan

trombomodulin → aktiverar protein C (hämmar koagulationsfaktorer)

TFPI → hämmar tissue factor

Uttrycker t-PA → aktiverar plasminogen plasmin genereras

Tromb = blodpropp, orsakas av blodkoagulation inuti kärl. slutgiltiga produkten som genereras vid sekundär hemostas

tromb Består av 2 komponenter: Aggregat av trombocyter och erytrocyter & Nät av proteinet fibrin

Trombocyt = blodplätt (platelets) bildas från megakaryocyter i benmärgen.

Trombocyt cellfragment som saknar cellkärna, men innehåller ämnen som leder till aktivering av koagulationskaskaden

Trombocyt = blodplätt Lever i ca 10 dagar → bryts ned i mjälten

Trombbildning har egentligen 2 syften: 1. Stoppa blödningar 2. Avgränsa inflammation

Primär hemostas är alltså processen där en primär tromb bildas sker genom aggregation och aktivering av trombocyter

Kärlskada → von Willebrands faktor (vWF) och kollagen som finns i ECM under endotelet exponeras

Trombocyter i blodbanan binder in till vWF via GpIb (glykoprotein Ib) och till kollagen

Adhesion av trombocyter → konformations- förändringar omvandlas från släta skivor till taggiga bollar

omvandlas från släta skivor till taggiga bollar-> åtföljs av ökat uttryck av GpIIb/GpIIIa samt translokation av fosfatidylserin

Sekretion av granulae-innehåll från trombocyter: ADP = adenosindifosfat & TXA2 = tromboxan A2

ADP = adenosindifosfat, nukleotid som medierar ytterligare aktivering av trombocyter; stimulerar konformations- förändringar

TXA2 = tromboxan A2, prostaglandin som utsöndras från aktiverade trombocyter → rekryterar ytterligare trombocyter

Formförändringar av trombocyter och utsöndring av TXA2 och ADP benämns ofta tillsammans som aktivering av trombocyter.

Aktiverade trombocyter börjar uttrycka integriner på cellytan: (GpIIb och GpIIIa) binder till fibrinogen→aggregation av trombocyter

aggregation av trombocyter primär tromb bildas.

Koagulationskaskaden = sekundär hemostas, blod stelnar kaskad-system inaktiva prekursorer aktiveras klyver andra fakt aktiv

trombin som katalyserar reaktionen fibrinogen → fibrin 2vägar aktiv inre och yttre vägen

trobin inrre vägen, långsammare väg som alltid är aktiv, ger en beredskap av aktivt fibrin

trombin yttre vägen = är alltid inaktiv fram till vävnadsskada, ger en enorm mängd av fibrin

Koagulationsfaktorer = grupp av ca 50 st proteiner som är en del av koagulationskaskaden. alla bildas i levern

Tissue factor (TF) = vävnadsfaktorn, glykoprotein som finns på cellytan glatta muskelceller fibroblaster i subendoteliala rummet

Tissue factor Fungerar som en cellulär receptor som har hög affinitet för faktor VII

hög affinitet för faktor VII → komplexet mellan TF och faktor VII initierar koagulationskaskaden (yttre vägen) genom klyva faktor IX

Trombin = faktor IIa, aktivt protrombin. Faktor Xa klyver protrombin → trombin genereras.

Trombin har många viktiga funktioner för blodkoagulation bl.a. att omvandla fibrinogen till fibrin

Protrombin = faktor II, glykoprotein som syntetiseras i levern. yntes av protrombin kräver närvaro av vitamin K

Fibrin = faktor Ia, aktivt fibrinogen. Genereras genom klyvning av ⍺-& β-kedjor från fibrinogen, vilket regleras av trombin neg ladd bort

klyvn ⍺- och β-kedjor från fibrinogen, vilket regleras av trombin → negativa laddningar försvinner & polymerisering möjliggörs

Fibrinogen = faktor I, glykoprotein som består av 3 kedjor: ⍺- & β-kedja = starkt negativt laddad, 𝛾-kedja

Koagulationssystemet (sekundär hemostas) kan delas in i 1. Startfas 2. Förstärkningsfas 3. Trombbildning 4. Fibrinutfällning

Vävnadsskada → tissue factor (vävnadsfaktorn) i subendoteliala rummet exponeras

Faktor VII binder in till tissue factor → aktiveras till faktor VIIa

Komplex av VIIa och TF klyver faktor IX → aktiveras till faktor IXa

IXa klyver faktor X → aktiveras till faktor Xa

Xa klyver protrombin → trombin genereras

Faktor Xa klyver endast en liten mängd protrombin. förstärkning så att mer trombin och ett större koagulationssvar

Fosfatidylserin = negativt laddad fosfolipid som är en komponent i plasmamembran. normalt endast på insidan av membranet

Fosfatidylserin flyttas till membranets utsida om cellen genomgår apoptos.

fosfatidylserin i aktiverade trombocyter flyttas till membranets utsida

lilla mängd trombin som genereras tack vare klyvning katalyseras av faktor X klyver och aktiverar koagfaktorer bla XI, VIII, V

faktor XI, faktor VIII, faktor V. Dessa aktiverade koagulationsfaktorer tenderar att binda in till fosfatidylserin på aktiverade trombocyter

koagulationfakt binda in till fosfatidylserin på aktiverade trombocyter ytterligare proteolys och aktivering av trombin.

Protrombinas = enzymkomplex som består av faktor Va och faktor Xa.

Protrombinas är det viktigaste komplexet som katalyserar reaktionen protrombin → trombin.

I närvaro av Ca2+ och negativt laddade fosfolipider (ffa fosfatidylserin) katalyseras bildning av trombin i stora mänger

Trombin klyver ⍺- och β-kedjor på fibrinogen → negativ laddning försvinner & fibrin genereras

Polymerisering av fibrin sen Faktor XIIa korsbinder 𝛾-kedjor i fibrin i D-domänen → stabiliserar fibrin ytterligare.

Polymerisering och stabilisering av fibrin → nät genereras fångar trombocyter och förankras i kärlväggens kollagenfibrer.

Polymerisering och stabilisering av fibrin stabil organiserad tromb.

3 viktiga antikoagulerande faktorer: antitrombin, TFPI, Protein C

Antitrombin = glykoprotein som produceras i levern binder till trombin och inaktiverar det.

antitrombin Kan även binda till koagulationsfaktorer IXa och Xa och inaktivera dem

Antitrombin effekt förstärks av antikoagulantian Heparin

TFPI = tissue factor pathway inhibitor, stort protein utsöndras från endotelceller och lägger sig lock på komplex av Tfac&VIIa blockerar

Protein C = vitamin K-beroende glykoprotein som bildas i levern. Är en inaktiv precursor till ett enzym

Protein C endast den aktiverade formen har en viktig antikoagulerande effekt.

Protein C Aktiveras vid inbindning till trombin → är alltså en slags negativ feedback.

Protein C Aktiv. förstärks om trombin samtidigt binder till det transmembrana proteinet trombomodulin på endotelceller.

Aktivt protein C har en antikoagulerande effekt då det inhiberar faktor Va och faktor VIIIa

Fibrinolys = nedbrytning av fibrin. Katalyseras av plasmin

Plasmin = aktivt plasminogen. Är ett enzym som katalyserar fibrinolys bryter ned & löser upp fibrin slumpmässigt

Plasminogen = inaktiv precursor till plasmin produceras i och utsöndras från levern.

Eftersom plasmin bryter ned fibrin slumpmässigt genereras olika fibrin- degraderingsprodukter (FDAs)

fibrin- degraderingsprodukter (FDAs) D2E-framgent, D-dimerer, t-PA, PAI, ⍺2-antiplasmin

D2E-framgent består av 2 st D-domäner och 1 st E-domän

D-dimerer = består av 2 st D-domäner. Denna produkt mäts kliniskt för att se om koagulation föreligger

t-PA = plasminogen aktivator, enzym bildas& utsöndras fr endotelc Katalyserar plasminogen →plasmin - fibrinolys stimuleras

PAI = plasminogen aktivator inhibitor, enzym bildas och utsöndras från endotelceller.

PAI binder till och inhiberar t-PA minskad aktivering av plasminogen - fibrinolys inhiberas.

PAI förhindrar att t-PA utövar sin effekt på en annan plats i blodbanan

⍺2-antiplasmin = enzym som utsöndras från levern och finns i blod Binder till och inaktiverar plasmin - fibrinolys inhiberas

Normalt motverkar endotelceller trombbildning genom att: Utsöndra PGI2 och NO, uttryck trombomodulin, TFPI, t-PA

TFPI → blockerar komplexet mellan tissue factor och faktor VIIa

t-PA som katalyserar plasminogen → plasmin

Om endotelet skadas eller utsätts för pro-inflammatoriska cytokiner förloras många av endotelets anti-trombotiska egenskaper.

Inflammation och andra skadliga stimuli stimulerar trombbildning genom att inducera förändrat genuttryck i endotelet

inflammation endotelceller får mer pro-trombotiska egenskaper förändring kallas endotelaktivering eller dysfunktion

ndotelaktivering eller dysfunktion → kan aktiveras av: fysisk skada infektiösa agens, turbulent flöde, infamm mediatorer, toxiner

Resultatet av endotelaktivering är förändrat genuttryck: nedreg trombomodulin (minskad akt protein C), TFPI, t-PA

skadat/ inflammerat endotel tissue factor (vävnadsfaktorn), makrof. i vävnaden de pro-inflammatoriska cytokinerna TNF och IL-1

TNF och IL-1, som inducerar ökat uttryck av tissue factor på endotelceller.

inflamm motverka spridning av infektion TNF, IL-1, ökat uttryck tissue factor på endotelceller, tromber bildas ej spridning

Vid svår inflammation uttrycks s.k. pro-koagulant aktivitet på ytan på cirkulerande monocyter och makrofager i vävnaden

Pro-koagulant aktivitet innebär negativt laddade fosfolipider fosfatidylserin, exponeras på cellytan aktiv av koagulationssyst

kraftig inflammatorisk stimulering (sepsis) små vesiklar från cellmem bekläds av • Fosfatidylserin • Tissue factor • Faktor VIIa

Fosfatidylserin • Tissue factor • Faktor VIIa utgör då cirkulerande härdar som kan aktivera koagulationssystemet

kraftig inflamm stimuli cellmem fosfatidylserin, tissue factorm VIIa problem proppar i hjärnan och/eller DIC.

DIC = disseminerad intravasal koagulation, okontrollerad koagulation i blodet som kan vara resultat av sepsis

Vid DIC ses såväl blodproppar som okontrollerade blödningar sekundärt till konsumtion av trombocyter.

DIC svårbehandlat. Orsaker: • Graviditetskomplikationer • Sepsis • Cancer • Trauma

Laboratoriefynd vid DIC: trombocytopeni, förlångd blödtid ↓ koagulationsfaktorer↓ fibrinogen ↑ fibrindegraderingsprodukter

I förta hand behandlas infektionen som orsakat DIC med antibiotika. Ofta tillsätts koagulationsfaktorer i form av blodplasma.

Hemofili = blödarsjuka, grupp av X-bundna recessiva sjukdomar spontana blödningar. Drabbar framför allt män. ledblödning tex

Hemofili A = vanligaste blödarsjukan orsakas av genetisk brist på faktor VIII → nedsatt koagulation/ökad blödning

Hemofili B = ovanligare sjukdom genetisk brist på faktor IX → nedsatt koagulation/ökad blödning

Hemofili C = extremt sällsynt sjukdom, brist på faktor XI → ingen aktivering av faktor IX → nedsatt koagulation/ökad blödning

Von Willebrands sjukdom = vanligaste blödarsjukdomen (prev 1%) autosomalt recessiv sjk som ger brist på von Willebrands faktor

Von Willebrands sjukdom symp: sämre fäste för tromboc i skada brist trombin ( vWF normalt stabiliserar faktor VIII), måttlig blödning

Von Willebrands sjukdom behandlas inte men viktigt att känna till inför kirurgi eller liknande.

Tromb = blodpropp, orsakas av blodkoagulation inuti kärl. slutgiltiga produkten som genereras vid sekundär hemostas

tromb Består av 2 komponenter: Aggregat av trombocyter och erytrocyter & Nät av proteinet fibrin

Trombos = bildning av en blodpropp (tromb) inuti ett blodkärl. ske i vener eller artärer som svar på kärlskada eller andra faktorer

Embolus = massa som transporteras genom blodet och är kapabel att blockera arteriella kapillärbäddar via arteriell ocklusion

många typer av emboli: tromb, aterosklerotiskt plack Fettdroppar • Gasbubblor • Främmande kroppar

Embolism = sjukdomstillstånd orsakat av att emboli fastnar och blockerar ett blodkärl

Anti-trombogena faktorer: • Trombomodulin • Protein C Heparin-liknande substanser (finns i glykokalyx), t-PA

Anti-trombogena faktorer ex Ämnen som hämmar trombocyter ADPas, NO och PGI2

Pro-trombogena faktorer: von Willebrands faktor, Tissue factor PAF = patelet activating factor, aktiv faktor vid inflammation • PAI

faktorer ger ökad risk för arteriell/venös trombos gen: mut faktor V(inget protrombinas), brist Protein C, S, antitrombin

faktorer ger ökad risk för arteriell/venös trombos förvärvat immobilisering, trauma kirurgi, brännskada, anti-fosfolipid antikropp

Arteriell propp → kallt och blekt område = ger ischemi

Venös propp → varmt, rött och svullet = ger embolism

Trombos i kärl kan resultera i något av följande: resolution, organisering& rekanalisering, embolisering

Resolution = upplösning av tromben

Organisering och rekanalisering = proppen sitter kvar organiseras. täcker blodproppen slutligen hela kärlets lumen → små kärl växer in

Embolisering = propp vensidan lossnar och åker med cirkulationen lungembolism. Om istället artärsidan → risk för embolism i hjärnan

Virchows triad 3 grupper faktorer som tros bilda trombos endotelskada, abnormt blodflöde, hyperkoagulabilitet

Endotelskada → tissue factor exponeras och von Willebrands faktor binder till kollagen

Abnormt blodflöde → turbulens och stas predisponerar för trombbildning. Ses ofta vid ateroskleros

Hyperkoagulabilitet → ökad tendens till trombos/koagulation kan orsakas av genetiska eller förvärvade faktorer

Djup ventrombos = bildning av blodpropp (tromb) i djupa vener i benet. oftast v. femoralis eller v. poplitea

Djup ventrombos Diagnos fastställs med hjälp av ultraljud liten del av proppen lossnar → embolus genereras fastna i lungorna

risken för emboli är störst vid spinala skador (→ ingen muskelpump!) och efter ortopediska ingrepp.

t ytlig ventrombos, s.k tromboflebit, är helt ofarlig. oftast drabbas v. saphena magna.

Symptom vid djup ventrombos: ensidiig svullnad och ömhet rodnad, smärta, symptom saknas hos 50% av individerna

Lungemboli = viktigaste komplikationen av djup ventrombos 95% av alla lungembolier orsakas av djup ventrombos

Lungemboli ger följande något diffusa symptom: hosta, Dyspné (andnöd) bröstsmärta, oro, hjärtklappning

Lungembolier är oftast tysta (60-80%) Om emboliseringen är stor och fastnar centralt i lungan kan det resultera i plötslig död.

Lungemboli diagnostiseras med: blodprov (D-dimer) CT-undersökning, lungscintigraf

Blodprov: mäter nivåer av D-dimer hög sensitivitet med låg specificitet

Blodprov: D-dimer, positivt talar det för lungemboli men behöver ej vara, neg test utesluta djup ventrombos/lungemboli

CT-undersökning: undersöker thorax med kontrast i artärfas onorm blodflöde i lungartärerna pga lungemboli kan identifieras

Lungscintigrafi: patienten får andas in ett svagt radioaktivt ämne bildtagning över lungorna med gammakamera. spruta radioaktivm.m

behandling av djup ventrombos/lungemboli: antikoagulatntia, trombolytika, operation, stödstrumpor

Antikoagulantia = grupp av läkemedel som försämrar blodets förmåga att koagulera.

Antikoagulantia ex: acetylsalicylsyra, heparin, warfarin, NOAK

Acetylsalicylsyra = läkemedel som fungerar som en COX-hämmare prod TXA2 (prostaglandin) häm. minsk trombocytaggregation

Acetylsalicylsyra Samtidigt fås minskad vasokonstriktion ökat blodflöde och således minskad tendens för koagulation

Heparin = läkemedel som binder till och förstärker effekten av antitrombin, inaktiv. av trombin och flera koagulationsfaktorer

Warfarin = hämmar vitamin K-beroende proteaser minskad syntes koagulations- faktorer ffa VII, IX och X

NOAK = nya orala antikoagulantia, grupp läkemedel som selektivt hämmar en viss koagulationsfaktor → minskad koagulation

Trombolytika = grupp av läkemedel som löser upp tromber genom att stimulera fibrinolys. Ges endast i akuta tillstånd

Blodkärl består av 3 lager: tunica intima/interna, tunica media, tunica adventitia

Tunica intima = encelligt lager med endotelceller mot lumen i hela cirkulationen. Vilar på ett BM. Ytterst lamina elastica interna

Tunica media = muskellager, består av glatta muskelceller. I vissa fall finns elastiska lameller även i detta lager

Tunica adventitia = bindvävslager, ger blodkärlen sin hållfasthet blodkärl väldigt rigida/tåliga pga adventitia, förhindrar spricka

I cirkulationssystemet finns följande artärer elastiska artärer, muskel artärer, arterioler

Elastiska artärer = aorta& dess förgreningar, elastiska lameller (elastin), insprängda i dess tunica media eftergivlighet (compliance)

Muskelartärer = blodkärl vars tunica media mest glatt muskulatur (fåtal elastiska lameller), tunica adventitia är relativt tjock

Arterioler = blodkärl tunn vägg tunica media har endast ett lager muskelceller & tunica adventitia är tunn, finns prekapillärt

Kapillärer = blodkärl vars kärlvägg består enda endotelcellslager (saknar tunica media & tunica adventitia) som vilar på ett BM

kapillärer Här sker största utbytet mellan blod & vävnad. Finns inuti eller i direkt anslutning till organ.

3 typer av kapillärer kontinuerliga, fenestrerade, sinusoida

Kontinuerliga kapillärer = hud-, muskel- och hjärtkapillärer. Endotelceller tätt förankrade, små molekyl kan passera

Fenestrerade kapillärer = i tunntarm, endokrina organ & njure . fenestrationer, i endotelet större molekyler passera. vätsketransport

Sinusoida kapillärer = diskontinuerligalever, benmärg lymfoida organ utrymmen endotelceller, BM ofullständigt, stora molekyler & celler passer

Kärlväggens endotelet funkt: motverk koag vasodil/konstr moduler inflam, prod ECM, påverk tillväxt o funkt andra celler

För att ett normalt endotel ska upprätthållas krävs laminärt blodflöde, vissa GF (t.ex. VEGF), adhesion underliggand BM.

inducera förändrat genuttryck i endotelceller process kallas endotelaktivering.

kan leda till endotelaktivering: fysisk skada, hypertoni, turb blodflöd (hemodynamisk stress), lipidprod, inflammmediat, AGEs, komplementf

Aktiverade endotelceller förändras i form, uttrycker olika adhmolek &prod cytokiner, kemokiner, GF, pro-koagulanta faktorer

Om endotelceller exponeras för höga nivåer av fysio/pato stimuli under lång tid kan det leda till endotelial dysfunktion

endotelial dysfunktion: Försämrad endotel-beroende vasodilatation Hyperkoagulation, Ökad produktion av fria syreradikaler

Ett dysfunktionellt endotel kan initiera trombbildning främja ateroskleros, vaskulära skador vid hypertoni och diabetes.

När glatta muskelceller stimuleras av olika faktorer kan de prolif, uppreg prod ECM, utsöndra GF & cytokiner

Proliferation och migration av glatta muskelceller regleras av PDGF, endotelin, trombin, FGF, inflamm mediatorer

heparansulfat, NO och TFG-⍺ håller glatta muskelceller i ett tyst, icke-proliferativt stadium.

Skador i kärlväggen, framför allt på endotelceller, är grunden för den största majoriteten av alla vaskulära sjukdomar

Endotelskada och dysfunktion bidrar till patologiska processer trombos, ateroskleros och hypertensiva vaskulära lesioner.

Förtjockning av tunica intima är ett typiskt svar på alla typer av vaskulära skador orsakar förlust/ dysfunktion av endotelceller.

Förtjockning av intima delas in i 3 steg: rekryt glatta muskelc, prolif glatta muskelc, utsöndring ECM

Rekrytering av glatta muskelceller i tunica intima och cirkulerande precursorer GM migrerar till tunica intima som svar på kärlskada

Rekryterade glatta muskelceller prolifererar som svar på GF & cytokiner som utsöndras från endotelceller, trombocyter, makrofager

Utsöndrade GF & cytokiner stimulerar även glatta muskelceller i intiman att utsöndra ECM-komponenter (främst kollagen)

Ihållande/återkommande kärlskador → ytterligare förtjockning av kärlväggen, så småningom kan leda till ocklusion av kärlet.

Hypertoni = högt blodtryck. Definieras som: • Psystole > 140 mmHg • Pdiastole > 90 mmHg

För att få diagnosen hypertoni måste värden vara uppmätta minst 3 gånger under en tidsperiod på 3 månader.

Hypertoni delas in i: primär, sekundär hypertoni

Primär hypertoni = har oklar (idiopatisk) orsak, utgör ca 95% av alla fall

Sekundär hypertoni = uppstår till följd av annan sjukdom/tillstånd. genetiska njursjukdomar som påverkar reabsorptionen av Na+

hypertoni riskfakt: ålder, familjehistoria, njursjk, stress, fet&salt diabetes1&2 inaktiv, kolesterol hög, alkohol-drogmissbruk

Vid hypertoni kan man få symptom som huvudvärk, trötthet, yrsel och impotens.

Hypertoni är en riskfaktor för många sjukdomar: cerebrovaskul, njurskad, hjärtsvikt, koronar kärlsjk, aneurysm

Blodtryck är trycket i blodkärlen. Medelartärtrycket (MAP) medelvärde för tryck i stora artärer.

MAP= förhållandet mellan total perifer resistans (TPR) och cardiac output (CO):

MAP regleras på olika nivåer: Nervös kontroll, neurohumoral konroll, lokal kontroll

Nervös kontroll - CNS → hypothalamus, hypofysen och VMC (vasomotor center) - ANS → sympaticus och parasympaticus

Neurohumoral kontroll - Binjurar → adrenalin + noradrenalin - Njurar→renin

Lokal kontroll - Blodkärl→autoreglering - Endotel → metabolisk reglering

Prekapillära resistanskärl är den del av cirkulationssystemet har cirkulärt orienterade glatta muskelceller i förhållande till lumen

prekopillära resistanskärl vid kontraktion minskar lumens storlek. Kärlväggens glatta muskulatur har en viss muskeltonus;

det är i huvudsak tonus som regleras för att reglera motståndet i resistanskärlen.

Basal myogen tonus = muskelspänning i muskeln utan yttre stimuli krävs ingen nervaktivitet för att få denna spänning i den glatta muskeln

Hämning av basal myogen tonus → vasodilation (utvidgning av kärlet)

Stimulering av basala myogen tonus → vasokonstriktion (sammandragning av kärlet)

Basal myogen tonus kan hämmas & stimuleras på olika sätt: lokal & central kontroll

Autoreglering = ett organs tendens att hålla blodflödet konstant trots förändr i artärtryck, direkt konsekv av blodkärlens myogena svar

Myogent svar = inbyggd mekanism i prekapillära resistanskärl behövs inget yttre stimuli för att utlösa det.

Myogent svar blodkärls diameter minskar som svar på snabba höjningar av transmuraltryck.

Orsakas eventuellt av sträckning av glatta muskelcellers membran (myogentsvar)pga ökat tryck → signaler in i cellen → vasokonstriktion

metabolisk reglering av blodflöde i resistanskärl. konct av substans bildas vid ämnesomsättning->bildning substanser kärlmuskelns tonus

Ökad metabolism → minskad [O2] & ökad [H+] lokalt koncentrationer av bl.a. CO2, adenosin, fosfater och/eller K+ ökar.

Ökad metabolism Blodkärl får då signaler som ger vasodilation → ökat blodflöde genom organets kärlbädd

Minskad metabolism → Blodkärl får då signaler som ger vasokonstriktion → minskat blodflöde genom organets kärlbädd

Endotelceller i kärlväggen är metaboliskt aktiva & bidrar till reg av kärltonus. Genom frisätta substanser endotelceller orsaka vasodil/kon

Vasodilaterande substanser dominerar i ett friskt endotel NO (kväveoxid), prostacyklin (PGI2), EDHF

Vasokonstriktorer → syreradikaler, endotelin

ANS delas in i 2 grenar: 1. Sympatiska nervsystemet 2. Parasympatiska nervsystemet

cirkulationssystemet utgörs den nervösa kontrollen rämst av den sympatiska grenen av ANS.

symp nerver innerverar hela hjärtat, alla blodkärl, binjurar, njurar. parasymp innerverar sinusknutan, AV-noden fåtal blodkärl.

transmittorer som frisätts i effektororganet från postganglionära neuron varierar i de två grenarna av ANS

• Parasympaticus → frisätter ACh • Sympaticus → frisätter noradrenalin

sympaticus mer långvarig effekt i dess effektororgan jmf med parasympaticus, efts ACh snabbt bryts ned av acetylkolinesteras

Båda grenar av ANS reglerar tillsammans hjärtats kronotropi (egenfrekvens) och dromotropi (ledningsförmåga)

Parasympaticus → ACh binder till M2-receptorer i nodala celler ökad K+-konduktans och således hyperpolarisering

hyperpolarisering →minskad egenfrekvens i sinusknutan och långsammare fortledning genom AV-noden = hjärtfrekvens minskar

Sympaticus → noradrenalin binder till β-receptorer i nodala celler aktive enzymet adenylatcyklas, ↑[cAMP], aktivering av proteinkinas A

aktivering av proteinkinas A → snabbare depolarisering i sinusknutan och snabbare fortledning genom AV-noden = ökad HR

Förutom effekten på nodala celler har sympaticus även en effekt på myocyter i myokardiets hjärtmuskulatur

Inbindning av noradrenalin till β1-receptorer i myocyter → ↑ Ca2+-konduktans och ↑ upptag av Ca2+ till SR → ökad inotropi

(hjärta) Sammanfattningsvis bidrar sympatisk aktivitet till: 1. Ökad slagvolym 2. Ökad hjärtfrekvens

ANS effekter på kärlbädden är viktigare för blodtrycksreglering Postganglionära neuron i sympaticus innerv alla kroppens blodkärl

Postganglionära neuron i sympaticus innerv inte små vener samt kapillärer, eftersom dessa inte har någon glatt muskulatur.

den glatta muskulaturens sammandragning som regleras av sympatiska nervsystemet

Tack vare gap junctions fungerar hela tunica media i ett blodkärl som ett syncytium.

Sympaticus har en tonisk effekt på blodkärl → blodkärl har en tonisk vasokonstriktion:

Ökad sympatisk aktivitet → ↑ vasokonstriktion = ökat blodtryck

Minskad sympatisk aktivitet → ↓ vasokonstriktion (vasodilatation) = minskat blodtryck

Generellt har sympaticus en stark effekt på blodflödet genom kärlbäddarna i mag-tarm-kanalen, muskler, njurar och huden

Kärlbädden i CNS och koronarkärlen påverka myckt mindre av sympatisk aktivitet, blodflödet håll konst genom dessa

Sympaticus kan ge en mer långvarig effekt genom aktivera olika hormonsystem

symp innerv kromafinna celler binjure stimulerar frisättning av adrenalin (80%) noradrenalin (20%) binder till vaskulära adrenerga R

symp innerv juxtaglomerulära celler i njurens afferenta arterioler stimulerar frisättning av renin, vilket leder till ↑ angiotensin II

Angiotensin II har 2 viktiga effekter: 1. Vasokonstriktion av arterioler → ↑ TPR = ↑ MAP

Angiotensin II har 2 viktiga effekter: ↑ frisättning av aldosteron från binjurebark↑reabsorption av Na+ vatten i njure→ ↓ total blodvolym

Överordnat över den nervösa kontrollen av cirkulationssystemet vasomotor center (VMC)

VMC bestämmer aktiviteten i afferenta autonoma nerver

VMC får input från bl.a. hypothalamus, centrala & perifera kemoreceptorer, baroreceptorer och volymreceptorer

VMC relegerar utifrån dess inflöden aktivitet i sympatiska och parasympatiska kranialnervskärnor

Baroreceptorreflexen: ökat MAP → ökad fyrningsfrekvens av AP från baroreceptorer till VMC → parasymp utflöd stim. symp utfl inhib

Volymreceptorer: ökad fyllnad av stora vener/hjärtats förmak → ökad fyrningsfrekvens av AP från volymreceptorer till VMC

ökad fyllnad av stora vener/hjärtats förmak ->... ... symp inhib häm frisätt av renin& ADH från njure rep hypothalamus

... symp inhib häm frisätt av renin& ADH från njure rep hypothalamus minskad TPR (= blodtryck minskar) och minskad total blodvolym

ANP = atrial natriuretic peptide, peptidhormon som frisätts från hjärtmuskelc. i hjärtats förmak om blodfyllnaden här är hög.

ANP Funktion är att minska central blodvolym på 3 sätt: vasodil, natriures& diures, hämm aldosteron frisätt från binjure

ANP Vasodilation av artärer & vener → minskad central blodvolym (får mer blod i vener)

ANP Stimulerar natriures & diures i njuren → minskad total blodvolym

ANP Hämmar frisätt aldosteron från binjur → minsk återuppt av Na+ rån primärurinen efts H2O följer med Na2+ mer vätsk lämnar blod

Hypertoni (hypertension) oftast asymptomatiskt i många år silent killer

Åtminstone 1 miljard människor på jorden antas ha högt blodtryck

Vid åldrande sker oftast en successiv blodtrycksökning, anses vara kompensatorisk mekanism bibehåll normal perfusion viktiga organ

Det finns alltså olika stadier av hypertoni: Prehypertension (förhöjt blodtryck), stage 1&2 hypertension

Prehypertension (förhöjt blodtryck) - Psystole = 120-129 mmHg - Pdiastole < 80 mmHg

Stage 1 hypertension - Psystole = 130-139 mmHg - Pdiastole = 80-89 mmHg

Stage 2 hypertension - Psystole > 140 mmHg - Pdiastole > 90 mmHg

Hos pateinter med andra kardiovaskulära riskfaktorer lägre tröskelvärden vara lämpliga. hypertension

hypertoni Ca 90-95% av alla fall anses vara idiopatiska

Patogenesen bakom primär hypertoni faktorer: nedsatt Na+ utsöndr ökad vaskulär resistans, genetisk, miljöfakt(stress obesitas rökn)

Genetiska faktorer. tvillingstudier koppla vissa polymorf av angiotensinogen och angiotensin II-receptorer till primär hypertoni.

Gener som ger ökad susceptibilitet för primär hypertoni antaglig gener påverk renal reabsorption av Na+ & prod vasokonstr

Sekundär hypertoni 5% av alla fall: missbildn, njursjk, endokrin sjk neurologiska tillstånd, lkm, graviditet, högt intag av lakrits

Hypertoni påskyndar utveckling av ateroskleros samt orsakar degenerativa förändringar i kärlväggen i medelstora& stora artärer

degenerativa förändringar i kärlväggen i medelstora& stora artärer kan bli aortadissektion och cerebrovaskulära blödningar

vaskulära sjukdomar i små kärl är relaterade till hypertoni: hyalin & hyperplastisk arterioloskleros

Hyalin arterioloskleros: homogen, rosafärgad förtjockning av arteriolväggar, utgörs av deponerat hyalin.

Hyalin arterioloskleros: ses en förlust av underliggande strukturer i kärlväggen och en minskad lumen

Hyalin arterioloskleros: lesioner är ett resultat av läckage av plasmaproteiner över ett skadat endotel& ökad prod av ECM av GM

Hyalin arterioloskleros ökad produktion av ECM av glatta muskelc som svar på kronisk hemodynamisk stress

Hyperplastisk arterioloskleros: typ av arterioloskleros i små kärl associerad med mer allvarlig hypertoni.

Hyperplastisk arterioloskleros: Kärl lök-liknande, koncentrisk laminerad förtjockning av arteriolväggar & minskad lumen

Hyperplastisk arterioloskleros: Lagren i kärlväggen består av glatta muskelceller och ett förtjockat BM.

Hyperplastisk arterioloskleros: vid myckt allvarlig hypertoni (s.k. malign hypertoni) fibrösa deponering& nekros i kärlväg (njur myckt)

Obehandlad hypertoni hjärta angina pectoris, hypertrofi av vänster kammare, hjärtsvikt

Obehandlad hypertoni hjärna: TIA (transitorisk ischemisk attack) CVA (cerebrovascular accidents), stroke

obehandlad hypertoni: Perifera kärl perifera pulförändringar

Obehandlad hypertoni njurar akut njursvikt

Obehandlad hypertoni ögon retinopati, blödning med eller utan papillödem

För att diagnostisera hypertoni tar man hänsyn till: anamnes, njurfunk elektrolyter(mäter [K+] [Na+] i serum), blodgluk, serumlipider, EKG

Icke-farmakologisk behandling hypertoni: minsk kosumpt tobak motion, BMI < 25, minsk alkohol konsumpt, minsk saltintag

Vid okomplicerad hypertoni ordineras:Kalciumkanalblockerare Tiaziddiuretika, ACE.hämmare, β-blockerare, (ARB), ⍺-blockerare mm

Hypertensiv kris = abrupt och kraftig förhöjning av blodtryck • Psystole > 180 mmHg • Pdiastole > 110 mmHg

Hypertensiv kris orsaker: renovaskulära förändringar, preeklampsi huvudskada, nekrotiserande vaskulit, akut aortadissektion

Hypertensiv encefalopati = generell dysfunktion av hjärnan orsakas av att onormalt högt blodtryck.

Hypertensiv encefalopati symptom huvudvärk, yrsel, kräkningar, förvirring, slaganfall, suddig syn

Arterioskleros = förhårdning av artärer förtjockning av artärväggar och efterföljande förlust av elasticitet.

Arterioskleros 4 typer :arterioloskleros (hyalin&hyperpl), arteroskleros Mönckebergs mediaskl, Fibromuskulär intimal hyperplasi

Arterioloskleros = drabbar små artärer och arterioler och kan orsaka nedströms ischemisk skada.

Arterioloskleros oftast associerad med hypertoni och diabetes

Arterioloskleros 2 typer Hyalin & hyperplastisk arterioloskleros

Mönckebergs mediaskleros: förkalkade kalcium-deponeringar i tunica media i artärer.

Mönckebergs mediaskleros: ffa ndivider som är äldre än 50 år lesioner förminskar inte kärlets lumen, ej kliniskt signifikanta

Fibromuskulär intimal hyperplasi = icke-sklerotisk process i muskelartärer intimal hyperpl, GM ökad utsöndr ECM- komponenter.

Fibromuskulär intimal hyperplasi stimul av inflammation (ex. vaskulit) elr mekanisk kärlskada. läkningsproc -> stenos av kärlet

Ateroskleros = förhårdning av artärer, oftast avses medelstora och stora artär

Ateroskleros avser förhårdning av medelstora och stora artärer lesioner i tunica intima som kallas atherom (aterosklerotiskt plack)

Atherom består av: En fibrös kappa, En nekrotisk kärna

En fibrös kappa → består av glatta muskelceller makrofager och ECM

En nekrotisk kärna → består av ”fatty streak” cellrester och makrofager (skumceller)

större aterosklerotiska plack blockera blodflödet leder till stenos.

Aterosklerotiska plack kan brista/rupturera → trombos och plötslig ocklusion av kärlet.

aterosklerotiska plack sönderfallande egenskaper bitar lossna, transp blod fastna block kärl arteriell kärlbäd(embolism)

embolism kan orsaka exempelvis stroke eller hjärtinfarkt.

Tjocka intimala lesioner kan begränsa blodflödet till underliggande tunica media → ischemi

ischemi tunica media från tjock intimal lesion begräns blodflöde Efterföljande inflammation inducerar förändringar i ECM.

ischemi och efterföljande inflammation i tunica media försvagar tunica media och gör att aneurysm tenderar att utvecklas.

Genetik. Familjehistoria är den viktigaste oberoende riskfaktorn för ateroskleros

sjk starkt associerade med ateroskleros familjär hyperkolesterolemi

Ålder. Ateroskleros är oftast kliniskt tyst tills sjukdomen når tröskel Förekomst av hjärtinfarkt ökar ca 5 ggr mellan 40 och 60 års ålder

östrogen har en skyddande effekt mot utveckling av ateroskleros. Efter klimakterie ökar förekomst av ateroskleros-relaterad sjukdom

Hyperlipidemi. Höga nivåer av kolesterol i blod riskfakt för utveckling av ateroskleros.

Endast hyperkolesterolemi är tillräckligt för att inducera aterosklerotiska lesioner i frånvaro av andra riskfaktorer.

ffa LDL (low density lipoprotein) som är associerad med ökad risk ateroskleros

LDL är ett lipoprotein vars funktion är att transportera kolesterol till perifera vävnader.

HDL (high density lipoprotein) transporterar istället kolesterol från perifera vävnader tillbaka till levern

korrelation höga nivåer av HDL minskad risk för ateroskleros.

farmako och icke-farmako behandl sänka LDL/höja HDL: kost (mindr animal prot äggula), fysisk aktiv, statiner

Fysisk aktivitet = leder till ökade nivåer av HDL. Övervikt och rökning leder istället till minskade nivåer av HDL

Statiner = lkm som hämmar enzymet HMG-CoA-reduktas.

normalt katalyserar HMG-CoA-reduktas omvandling av HMG-CoA till mevaloat, en intermediär i kolesterolsyntes, minsk nivå kolesterol

hypertoni en stor riskfaktor för utveckling av ateroskleros.

Hypertoni kan ensamt öka risken för ischemisk hjärtsjukdom med ca 60%.

Hypertoni orsakar dessutom hypertrofi av vänster kammare kan bidra till myokardiell ischemi

Diabetes associerat ökade nivåer av cirkulerande kolesterol kraftigt ökad risk för ateroskleros

Hjärtinfarkter är dubbelt så vanliga hos diabetiker som hos icke-diabetiker.

diabetes associerad med ökad risk för stroke och kraftigt ökad risk för gangrän i nedre extremiteter

Inflammatoriska celler förekommer i alla stadier av ateroskleros-utveckling

CRP (C-reaktivt protein), akutfasprotein frisätts levern vid inflam förhöjd CRP tecken på underliggande asymptomatisk ateroskleros

Hyperhomocysteinemi. Plasmanivåer av homocystein korrelerar med ateroskleros i koronarkärl, perifer kärlsjk, stroke och ventrombos

Homocystein är en betydelsefull aminosyra i cellernas metyleringsprocesser.

Den vanligaste orsaken till förhöjd [homocystein] är funkt brist på folsyra och/eller vitamin B12 (pga malnutrition/malabsorption)

Trots har substitutionsbehandling med B12och elr folsyra ingen effekt på förekomst av kardiovaskulär sjukdom

Metabolt syndrom karakteriseras av diabetes typ 2, hypertoni dåliga blodfetter (förhöjda triglycerider och sänkt HDL) och obesitas

Metabolt syndrom, Viscerala adipocyter frisätter cytokiner inducerar ett systemiskt pro-inflammatoriskt tillstånd

Metabolt syndrom Dåliga blodfetter, förhöjd [glukos] och hypertoni direkta riskfaktorer för ateroskleros

Metabolt syndrom systemiska inflamm tillstånd kan bidra till endotelial dysfunktion och/eller trombos

Lipoprotein(a) är en LDL-liknande partikel som består av Apo B-100 kovalent bundet till apolipoprotein(a)

Nivåer av lipoprotein(a) korrelerar med kranskärlssjukdom och cerebrovaskulär sjukdom.

Apolipoprotein(a) är homologt med plasminogen

Om nivåer av pro-koagulanta faktorer är förhöjda kar risken för hjärtinfarkt och stroke

3 teorier vrf arteroskleros uppstår: response-to-injury-hypotesen oxidation-hypotesen, response-to-retention-hypotesen

Response-to-injury-hypotesen = ateroskleros ett inflammatoriskt svar på endotelskador i kärlväggen

Oxidation-hypotesen =lipidpartiklar i kärlväggen oxideras och fagocyteras av makrofager via scavenger-receptorer, skumcelller

Response-to-retention-hypotesen=ateroskleros via LDL-pariklar depon subendotelt, interag proteoglykaner & matrixkomponenter.

Modifierade LDL-partiklar fagocyteras av makrofager i kärlväggen skumceller, GF&cytokinutsöndr, rekryt GM, förtjock intima (retention)

response-to-injury: endotelskada->endotelial dysfunktion-> ackum lipoprot, adhes tromboc&monoc till endotel, diff makrofag skumcell

ateroskleros steg: kronisk endotelskada, endotelial dysfunkt, Makrof aktiv & ackum av lipider, fogocyt av lipid, aterosklerotisk plack

Endotelskada kan orsakas av: hyperlipedemi, hypertoni, rökning, virus, homocystein

Tidiga aterosklerotiska lesioner ses redan i ett intakt men dysfunktionellt endotel

Dysfunktionella endotelceller uppvisar ökad vaskulär permeabilitet ökad adhesion till monocyter och leukocyter, förändr genuttryck

Ett dysfunktionellt endotel bidrar även till ökad adhesion av trombocyter och ökad koagulation

Rekryterade monocyter differentierar till makrofager Samtidigt rekryteras glatta muskel- celler till intiman.

LDL ansamlas subendotelt i den skadade kärlväggen → omvandlas till oxLDL (oxiderat LDL) och kolesterolkristaller.

LDL oxideras av fria syreradikaler som utsöndras från makrofager och dysfunktionella endotelceller.

Extracellulära kolesterolkristaller fungerar som ”larmsignaler” kan aktivera makrofager→prod IL-1 &andra pro-inflam mediat→inflam

OxLDL fagocyteras av makrofager via scavenger-receptorer skumceller. OxLDL stimul lokal frisättning GF, cyto-&kemokiner

OxLDL stimul lokal frisättning GF, cyto-&kemokiner. ökad rekryt av monocyter. cytotoxisk på endotelceller & GM i vävnad

skumceller ansamlas i intiman genereras s.k. fatty streaks aktiv. makrofager fria syreradikaler driver mer oxidation av LDL

Rekryterade T-celler interagerar med makrofager bidrar till den kroniska inflammationen i intiman

ateroskl oklart varför T-celler aktiveras & vad de reagerar mot. med de utsöndrar pro- inflammatoriska cytokiner (ex. IFN-𝛾)

Prolife av GM & utsöndring av olika ECM-komponenter gör att fatty streaks omvandlas till stabilt aterosklerotiskt plack

ex aktiverade leukocyter i kärlväggen utsöndrar GF stimul GM att proliferera & syntetisera matrixproteiner (kollagen)

GF som får GM prolif&syntetisera matrixprot PDGF, FGF, TGF-⍺

stimuleringen av glatta muskelceller+ matrixprot utsöndr bildas en fibrös kapsel som omger den nekrotiska kärnan

Stabiliteten i aterosklerotiska plack är beroende av den fibrösa kapseln

Aktiverade inflammatoriska celler i atherom -> apoptos av GM & nedbryt matrixproteiner i intiman->utveckling av instabila plack

utveckl ateroskleros morf: fatty streaks, aterosklerotiska plack

första makroskopiskt synliga lesionen vid ateroskleros fatty streaks, oregelbund, avlång gul/ vit färgförändr i kärlväggen.

Fatty streaks Består av aggregat av lipid-fyllda makrofager (skumceller) i tunica intima, lite utbukt i kärllumen ej flödesstör

Aterosklerotiskt plack = lesion som karakteriseras av förtjock av tunica intima och lipidackumulering.

Makroskopiskt är aterosklerotiska plack vita/gula utbukt lesion 0.3-1.5 cm i diameter. Enstaka plack växa samman större massor.

Mikroskop 3 komponenter aterosklerotiska plack celler, ECM, lipider

aterosklerotiska plack celler glatta muskelceller, makrofager och T-celler

aterosklerotiska plack ECM kollagen, elastiska fibrer och proteoglykaner

aterosklerotiska plack lipider intracellulärt/extracellulärt oxiderat LDL och kolesterolkristaller

Oftast har aterosklerotiska plack en fibrös kapsel består av glatta muskelceller och tätt packat kollagen

Innanför den fibrösa kapseln nekrotisk kärna: lipider, cell- rester skumceller, fibrin, organiserad tromber och plasmaproteiner

Extracellulärt kolesterol bildar ofta kristallina aggregat tvättas bort vid preparation: cholesterol clefts (”kolesterol-klyftor”) genereras.

ateroskleros I lesionernas periferi ses neovaskularisering är små prolifererande blodkärl.

ateroskl tunica media kan vara förtunnad/försvagad och innehålla fibrös vävnad sekundärt till atrofi och celldöd av GM

förstoras aterosklerotiska plack över tid genom celldöd remodeling av ECM och organisering av tromber.

Atherom genomgår ofta förkalkning (kalcifiering)

Aterosklerotiska plack förändr: ruptur, ulceration, erosion, bödning aterosklerotisk embolism, aneurysm

Ruptur, ulceration eller erosion av endotelet som finns på aterosklerotiska plack → trombogena faktorer exponeras

Blödning in i ett plack. Ruptur av ovanliggande fibrösa kapsel elr tunnvägg kärl neovaskularisering blödning i placket

Aterosklerotisk embolism. Rupturerat aterosklerotiskt plack rester i blod-> mikroemboli som består av plackinnehåll

Bildning av aneurysm. Ateroskleros-inducerat tryck eller ischemisk atrofi tunica media, förlust av elastisk vävnad, struktell försvagn

Följande kärl drabbas vanligtvis av ateroskleros Stora elastiska artärer, Medelstora muskelartärer

Stora elastiska artärer → t.ex. aorta, a. carotis communis, a. iliaca communis

Medelstora muskelartärer → t.ex. koronarkärlen, a. renalis, a. poplitea

ateroskleros oftast kliniska tecken och symptom på ischemi i hjärta, hjärna, njurar och nedre extremiteter

viktigaste kliniska konsekvenserna på ateroskleros är: stroke Hjärtinfark, Njurartärstenos, Aortaaneurysm Gangränextremiteter

kritisk aterosklerotisk stenos uppstår då blodflödet begränsas så att vävnadens behov på O2 & näring överstiger tillförseln.

I koronarkärlen och andra kärlbäddar sker kritisk aterosklerotisk stenos vid ca 70% ocklusion.

Stabil angina pectoris = ischemisk hjärtsjukdom som orsakas av av ateroskleros och efterföljande stenos i hjärtats kranskärl

Stabil angina pectoris I vila tillräcklig perfusion av myokardiet ansträngning överstiger efterfråga på O2 & näring tillförseln

Ateroskleros och efterföljande kronisk ischemi i andra kärlbäddar ex tarmischemi, plötsl hjärtdöd, kronisk ischemisk hjärtsjk m.m.

trombbildning av erosion/ruptur av aterosklerotiska plack delvis eller total vaskulär obstruktion och ofta vävnadsinfarkt.

Plack- förändringar kan delas in i 3 kategorier: Rubtur, erosion/ulceration, blödning i n i plack

Ruptur → trombogena beståndsdelar i det aterosklerotiska placket exponeras

Erosion/ulceration → blodet exponeras för subendoteliala trombogena faktorer

Blödning in i placket → ökad volym

aterosklerotiska plack som är ansvariga för hjärtinfarkt oftast är asymptomatiska före den akuta händelsen.

signif kärlobstruktion plackförändr beror på • Inre faktorer ex plackets struktur& komposition • Yttre faktorer ex. blodtryck

inre&yttre faktorer ger tillsammans en försvagad integritet i placket ej motstå vaskulära skjuvningskrafter risk för ruptur/ulceration

Instabilt plack = typ av aterosklerotiskt plack som har hög risk för ruptur

Instabilt plack karaktäristik: myckt skumceller& extracellulära lipider tunn fibrös kapsel, få GM, kluster av inflamm celler

fibrösa kapseln genomgår kontinuerlig remodeling mekaniska hållfasthet och stabilitet beror på mängden kollagen

förhållandet mellan syntes och degradation av kollagen kapselns integritet

Förlust av glatta muskelceller resulterar i minskad kollagensyntes därmed försvagning av kapseln

Generellt leder inflammation i aterosklerotiska plack till ökad nedbrytning av kollagen, miskad syntes, dåli mekan integritet

alla plackrupturer inte resulterar i trombbildning med efterföljande infarkt

tyst förstörelse av plack med efterföljande ytlig aggregation av trombocyter sker frekvent hos patienter med ateroskleros.

Läkning av subkliniska förstörelser av plack är antagligen viktig mekanism för hur atherom förstoras.

Preventiv behandling ateroskleros - Rökavvänjning - Blodtrycksbehandling

• Behandling av hyperlipidemi: statiner, nikotinsyra, fibrater... - Gallsyrasekvestrerare - Gallsyratransporthämmare

Behandling av ateroskleros Antioxidantia - Probucol - Vitamin E

Behandling av ateroskleros • β-blockerare • Anti-trombotiska medel

Behandling av ateroskleros PCI (percutan coronar intervention) - Stents→passiva/aktiva

Aneurysm = artärbråck, kongenital eller förvärvad utvidgning av blodkärl.

aneurysm utvidgning av blodkärl beror på försvagning av kärlväggen

aneurysm drabbar stora artärer; vener drabbas sällan pga blodtrycket är betydligt mindre

Aneurysm delas in i 2 grupper: äkta (sacculärt, fusiform), falskt

Äkta aneurysm = true aneurysm, involverar alla 3 lager i kärlväggen här tillhör aterosklerotiska och kongenitala vaskulära aneurysm

Äkta aneurysm kan klassificeras beroende på form: Sacculärt aneurysm, Fusiform aneurysm

Sacculärt aneurysm = diskret utbuktning som endast involverar en del av en artärvägg.Ofta helt eller delvis fyllda av en tromb

Fusiform aneurysm = utbuktning som involverar hela omkretsen av kärlvägg upp till 20 cm diam. aortabågen, aort abdominalis, iliaca

Falskt aneurysm = false aneurysm eller pseudoaneurysm, uppstår då defekter i kärlväggen tillåter blod att läcka ut från kärlet

Falskt aneurysm, extravaskulärt hematom genereras Bindv fung som en vägg → läckande blod ansamlas intill kärlet

Dissektion = tillstånd då en del av tunica intima i en stor artär rivs bort/förstörs

Dissektion resulterar i att det blod med högt tryck som passerar i lumen börjar passera in i kärlväggen

Dissektion lodfyllnad mellan tunica intima och tunica media i en s.k. falsk lumen. drabbar främst aorta

Aneurysm uppstår som följd av försvagning i kärlväggen.

enligt Laplace’s lag är tension (T) kraften med vilken kärlväggen tänjs ut

Tension beror på blodtryck och kärlets radie. Wall stress (σ) är belastningen på kärlväggens element

Wall stress (σ) den kraft som kärlväggens muskulatur måste samla beror på tensionen i kärlväggen och kärlväggens tjocklek.

Aneurysm uppstår som följd av nedsatt strukturell integritet i kärlväggens tunica media

När tunica media försvagas har kärlet svårt att motstå det höga blodtrycket → blodkärlets radie (diameter) ökar.

blodkärlets radie (diameter) ökar. tension och wall stress ökar enligt Laplace’s lag

tension och wall stress ökar enligt Laplace’s lag, vilket innebär att belastningen på väggen ökar.

belastningen på väggen ökar. kärlväggen får ge efter ännu mer blir tunnare svårt att stå emot ökade spänningen

För att aneurysm ska uppstå krävs en nedsatt strukturell integritet i kärlväggens tunica media

nedsatt strukturell integritet tunica med.pga ej tillr synt av BV överdriv nedbryt BV, förlust av GM

Otillräcklig syntes av bindväv Marfans syndrom, Ehlers-Danlos syndrom

nedsatt förmåga syntetiser bindvävskomponenter såsom ibrillin och kollagen orsakar försvagning av kärlväggar

Marfans syndrom mut FBN1 kodar fibrillin: protein bygger upp elastiska fibrer i bindväv.

Marfans syndrom nedsatt elastisk förmåga i kärlväggar och dels ökad bio- tillgänglighet av TGF-β i kärlvägg

TGF-β binder normalt till fibrillin

Marfans syndrom vasodilatation pga felreglerad signalering & progressiv förlust av elastisk vävnad.

Ehlers-Danlos syndrom efekt kollagen typ III, vilket leder till utveckling av aneurysm

Överdriven nedbrytning av bindväv matrixmetalloproteaser (MMP), minskad utsöndring av TIMP

Ökat utsöndring av MMP från aktiverade makrofager i aterosklerotiska plack kan bidra till utveckling av aneurysm

aneurysm eftersom MMPs bryter ned strukturella proteiner i ECM i artärväggen.

minskad utsöndr av TIMP (tissue inhibitors of metalloproteinase) resultera i ökad nedbrytning av ECM (efts TIMP hämmar MMPs)

Förlust av glatta muskelceller ateroskleros förtjockas tunica intima, normal syre o näring diffusion från blod

Förtjockning av intiman leder till ökat diffusionsavstånd ilket kan resultera i ischemi i median.

Kronisk hypertoni förträngningar i vasa vasorum de små kärl som försörjer cellerna i aortas tjocka kärlvägg

förträngningar i vasa vasorum resulterar i ischemi i median.

Mediaischemi vid ateroskleros/hypertoni-> atrofi, celldöd av GM efterföljande fibros, nedsatt syntes ECM, ackum amof proteoglykan

Ateroskleros och hypertoni är de viktigaste tillstånd som predisponerar för aortaaneurysm

Ateroskleros är den dominerande faktorn i uppkomst av aneurysm i aorta abdominalis

hypertoni är den dominerande faktorn i uppkomst av aneurysm i aorta ascendens

tillstånd som försvagar kärlväggar innefattar: trauma, vaskulit, kongenitala defekter, bakteriella infektioner

Kärlväggen i de allra flesta blodkärl försörjs av det passerande blodet i kärllumen

kärlväggen i aorta ascendens är väldigt tjock väggens alla celler inte kan försörjas av det passerande blodet.

aorta ascendens: vasa vasorum, vilket är en mängd små kärl försörjer tunica media och tunica externa i aorta ascendens.

Hypertoni kan resultera i hyalin ateroskleros minskad lumen och därmed ischemi i kärlväggen.

ischemi i tunica media och tunica externa resulterar i atrofi och celldöd av glatta muskelceller, efterfölj fibros, försvag kärlvägg

Bakteriella infektioner kan ge upphov till s.k. mykotiska aneurysm

embolization the artificial or natural formation or development of an embolus.

mykotiska aneurysm is an infection of vessel wall which can be bacterial

Syfilis = sexuellt överförbar infektionssjukdom som orsakas av bakterien Treponema pallidum.

Syfilis kan uppträda i ett av fyra olika stadier primärt, sekundärt, latent och tertiärt.

Tertiär syfilis 3-15 år efter prim infekt: bakteriell infekt & inflam i tunica intima i vasa vasorum i aorta thoracalis

& inflam i tunica intima i vasa vasorum i aorta thoracalis mindr lumen nedsatt blodfl till median, ischemi, aortaaneurysm.

Abdominellt aortaaneurysm (AAA) lokaliserad utvidgning av bukaorta 1.5 ggr norm aortas diam/utbuktning av bukaorta med mer än 3 cm

Klicka

Skriv

Lyssna

Spel

Skriv ut