LÄG022 Block 2

Alla Inga Spara

• Aktionspotential kortvarig förändring av en nervcells membranpotential, dvs förändring av spänningen över neurons cellmembran.
• Tröskelvärde kritisk nivå som membranpotentialen måste nå för att ett aktionspotential ska ske
• Excitation process som ökar sannolikheten för att det ska bli en aktionspotential → membranpotential drivs mot tröskelvärdet
• Inhibition process som minskar sannolikheten för att det ska bli en aktionspotential → membranpotential drivs från tröskelvärdet
• Synaptisk excitation resp. inhibition orsakas av frisättning av olika neurotransmittorer → specifika ligandstyrda jonkanaler öppnas
• Intrinsic excitation resp. inhibition orsakas av att icke-ligandstyrda jonkanaler (dvs vilken annan jonkanal som helst, t.ex. en spänningsstyrd jonkanal) öppnas
• Intrinsic inhibition Na, Ca, Extrasynaptisk GluRs
• Intrinsic excitation K, Cl, Extrasynaptiska GABARs & GlyRs
• Plasticitet förstärkning eller försvagning av en synaps som svar på ökad resp. minskad aktivitet, vilket orsakar en förändrad effektivitet i synapsen/jonkanaler. Är basen för inlärning/minne i nervsystemet
• Modulering kontinuerlig förändring av nervcellers retbarhet (excitation/inhibition). Finns ett stort antal modulatoriska signalsubstanser i hjärnan som påverkar/modulerar retbarheten, t.ex. noradrenalin, acetylkolin, serotonin, hormoner, peptider osv
• Membranpotential pänning över cellmembranet som finns i alla celler, beror på olika jonkoncentrationer på insidan & utsidan av membranet. Energikrävande pumpar finns i plasmamembranet → pumpar hela tiden in/ut joner så att joners koncentrationsgradienter bibehålls.
• Jämviktspotential spänning över membranet som beror på koncentrationsgradienten av ett specifikt jonslag.
• Na+ 18, 150, +60
• K+ 135, 3, -100-90
• Cl- 7, 120, -70
• Ca2+ 0.0001, 1.2, +125
• Jon-pump membranprotein som använder ATP-hydrolys för att pumpa joner mot dess koncentrationsgradient. Gör alltså att jämviktspotentialen för olika jonslag upprätthålls.
• jon-pump: Na+/K+-pumpen cellens viktigaste jon-pump. Transporterar Na+ och K+ mot respektive koncentrationsgradient → 2 K+ transporteras in samtidigt som 3 Na+ transporteras ut
• jon-pump: . Ca2+-pumpen jon-pump som transporterar ut Ca2+ från cellen
• Transportör membranprotein som transporterar joner över membranet, använder inte ATP-hydrolys utan utnyttjar koncentrationsgradienter för att transportera andra joner in eller ut från cellen
• antiporter & symporter gemensamt är att transport av en jon med sin koncentrationsgradient förenas med transport av en annan jon mot sin koncentrationsgradient (som alltså är energikrävande)
• potentialskillnad (= spänning) över membranet
• elektrokemisk gradient • Lika laddningar repellerar varandra → för varje K+ som lämnar cellen blir det svårare för ytterligare en K+ att passera ut
• Diffusionskraft som är riktad utåt → vill jämna ut koncentrationsgradienten genom transport av fler K+ ut från cellen
• Elektrisk kraft som är riktad inåt → K+ repelleras av K+ som finns utanför cellen
• Elektrisk & diffusions kraft: Jämviktspotential Tillslut blir dessa 2 krafter lika stora & det sker ingen nettotransport av K+; systemet betraktas vara i jämvikt (trots att [K+] inte är lika stor på båda sidor av membranet)
• Om en Na+-kanal öppnas --> jämviktspotential r Na+ börja strömma in för att jämna ut koncentrationsgradienten → har en inåtriktad diffusionskraft varje Na+ som går in i cellen blir det svårare för ytterligare en Na+ att passera → får en motriktad elektrisk kraft
• Jonkanal membranbundna proteiner som tillåter passage av joner över membranet
• Jonkanal: selektivitet finns jonkanaler som kan släppa igenom endast en jon (t.ex. endast Na+), samt jonkanaler som kan släppa igenom flera olika joner (t.ex. Na+, K+ & Ca2+)
• Jonkanal: styrning: Spänning öppnas som svar på förändringar av membranpotential, är avgörande för att aktionspotential ska uppstå
• Jonkanal: styrning: Ligander öppnas som svar på inbindning av neurotransmittor
• Jonkanal: styrning: Sekundära budbärare öppnas av stimuli från insidan av cellen, t.ex. Ca2+ eller cAMP
• Jonkanal: styrning: Temperatur t.ex. i hud
• Jonkanal: styrning: Mekaniska stimuli t.ex. i örat
• Jonkanal: styrning: • pH / [H+] är kopplat till smärta.
• Läck-kanal typ av jonkanal som alltid är öppen, ansvarar för vilomembranpotentialen
• Strömmarna är lika stora vid -70 mV (INa+ = IK+) trots att membranet är betydligt mer genomsläppligt för K+ än för Na+ Ohms lag → I = U / R
• Resistansens (R) är relaterat till antalet jonkanaler, dvs resistansen är mindre för K+ för har fler läck-kanaler att flöda igenom → IK+ blir större
• Spänningen (U) som vill driva Na+ över membranet (-70 - (+60) = -130 mV) är större än den som vill driva K+ över membranet (-70 - (-100) = 30 mV) → INa+ blir större
• Depolarisering processer som driver membranpotential mot 0 (ett mer positivt värde). Innebär att Na+-kanaler öppnas → membran-potential drivs mot jämviktspotential för Na+. Får alltså en minskad polarisering av nervcellen
• Hyperpolarisering processer som driver membranpotential mot ett mer negativt värde → membranpotential rör sig mot jämviktspotential för K+. Får en ökad polarisering av nervcellen
• Repolarisering processer som driver membranpotentialen tillbaka mot vilomembranpotentialen (resting membran potential, RMP) efter en depolarisering
• Aktionspotential kortvarig övergående depolarisering. Under någon tusendels sekund öppnas en massa spänningskänsliga Na+-kanaler → membranpotential drivs mot jämviktspotential för Na+
• positiv återkoppling 1 Na+-kanaler öppnas som svar på en depolarisering, dvs de öppnas vid förändringar av membranpotentialen
• positiv återkoppling 2 Öppning av spänningskänsliga Na+-kanaler → konduktans (G) ökar för Na+. Konduktansen är inversen av resistans (G = 1/R) → öppning av fler kanaler innebär en minskad resistans & således en ökad konduktans
• positiv återkoppling 3 Ökat inflöde av Na+ → ökad depolarisering
• positiv återkoppling 4 Ökad depolarisering gör att ännu fler spänningskänsliga Na+-kanaler öppnas → ännu större inflöde av Na+ osv.
• Öppen konfirmation Na+-kanalen öppnas som svar på en depolarisering
• Inaktiverad konfirmation Efter en viss tid (någon tiotusendels sekund) i den öppna konfirmationen övergår Na+-kanalen till inaktiverad konfirmation. Genom en repolarisering kan inaktiverad konfirmation återgå till stängd konfirmation
• positiva återkopplingen avbryts då jonkanaler i den öppna konfirmationen övergår till att ha den inaktiverade konfirmationen.
• Tröskelvärde kritisk nivå som membranpotentialen måste nå för att aktionspotential ska ske. När membranpotential når tröskelvärdet fås ett aktionspotential som ej går att stoppa → aktionspotential sker enligt en ”allt-eller-inget”-princip
• Tröskelvärde ju fler Na+-kanaler, desto lägre tröskelvärde
• Axonkägla (axon hillock) del av nervcellen där aktionspotential initieras/startar. Beror på att regionen har som högst densitet av spänningskänsliga jonkanaler → tröskelvärdet kan lättare nås
• aktionspotential fortleds längs ett axon Det bildas strömmar som depolariserar framförliggande membran
• strömmar som depolariserar framförliggande membran Tack vare att de spänningskänsliga jonkanalerna bakåt befinner sig i inaktiverad konfirmation kommer de inte öppnas → signalen färdas endast i en riktning!
• Fortledningshastighet Axonets diameter (ökad-->minskad R), Temperatur (optimal), Myelin (mer-->minskad C)
• kapacitans (C) förmåga att hålla/lagra elektrisk laddning. Ju högre kapacitans, desto fler laddningar kan en kondensator hålla I ett axon kan cellmembranet ses som en kondensator med en viss kapacitans. Ju närmare laddningarna är varandra på respektive del av cellmembranet, desto mer laddningar kan lagras i kondensatorn (dvs desto högre kapacitans)
• Myelin utskott från Schwannceller/oligodendrocyter som lindas runt axon, består mestadels av fett (pga utgörs till stor del av cellmembranet från Schwannceller/oligodendrocyter)
• Diametar & C d ökar → C minskar
• Kapacitans Kan tänka att i icke-myeliniserade axon kommer attraktionskraften mellan anjoner & katjoner på membranets insida respektive utsida övervinna repellerande krafter mellan intilliggande joner → kapacitansen är hög, dvs laddningar lagras bättre
• Ranviers noder kapacitansen är högre & spänningskänsliga jonkanaler är koncentrerade här
• Ranviers noder: strömmar Tack vare att Ranviers noder har fler positiva joner på membranets utsida → joner flödar lättare in • Inflödet av joner gör att elektriska krafter genereras → krafter ”puttar” på joner innanför membranet.
• Refraktärperiod period som följer aktionspotential → repolarisering & hyperpolarisering
• Absolut refraktärperiod alla spänningskänsliga Na+-kanaler är inaktiverade → är helt omöjligt att få en ny aktionspotential. Tröskeln är oändligt hög
• Relativ refraktärperiod fler & fler spänningskänsliga Na+-kanaler går från sitt inaktiverade till stängda läge → ny aktionspotential kan fås, men krävs en större depolarisering än vanligt
• Aktionspotentialer pga refraktärperioder kan därför maximalt komma med en frekvens på ca 500 Hz (dvs 2 ms mellan varje aktionspotential).
• Lokalanestetika läkemedel som orsakar en reversibel lokalbedövning. Fungerar genom att blockera spänningskänsliga Na+-kanaler → hämmar aktionspotentialer & därmed smärta i det område där läkemedlet appliceras ex: xylocain
• Tetrodotoxin klassiskt nervgift, finns i blåsfiskar som fiskas i Japan. Är ett väldigt potent gift som blockerar spänningskänsliga Na+-kanaler → dödligt vid en låg dos
• Excitatoriska glutamat-synapser → varje synaps ger upphov till en s.k. EPSP vilket är en temporär, väldigt liten depolarisering (ca 1 mV). Behövs många EPSP för att aktionspotential ska uppnås
• Inhibitoriska GABA-synapser → varje synaps ger upphov till en s.k. IPSP vilket är en temporär, liten hyperpolarisering.
• excitatoriska glutamat-synapser utgör ca 90%, finns i dendritutskott i dendrit-träd (dvs mer distalt)
• Inhibitoriska GABA-synapser utgör ca 10% och finns främst koncentrerade nära soma & initialsegment (dvs mer proximalt).
• Presynaps vesiklar 30-40 nm i diameter) i presynapsen. Uttrycker spänningskänsliga Ca2+-kanaler på ytan som öppnas vid en depolarisering → inflöde av Ca2+. Ca2+ har en viktig funktion då det medierar fusion av vesiklar med membranet → neurotransmittor kan frisättas i den synaptiska klyftan
• Budding vesiklar avknoppas från endosomen, sitter ihop i grupper med proteinet synapsin. Dessutom laddas vesiklar med neurotransmittor
• Docking vesiklar fäster (”dockar”) i delen av cellmembranet som vetter mot den synaptiska klyftan
• Priming mognad, vesiklar görs exocytos-klara genom att SNARE-proteiner binder in
• Fusion exocytos, är alltså inte spontan utan regleras av Ca2+. Proteinet synaptotagmin fungerar som en handbroms, så fort Ca2+ binder in till synaptotagmin ”lossnar handbromsen” & fusion sker. Exocytos medieras av SNARE-proteiner.
• Tetanustoxin toxin som utsöndras från gramnegativa bakterier, är ett proteas som klyver SNARE-proteiner → påverkar frisättning av neurotransmittorer, orsakar extrema muskelspasmer & i många fall död
• Botulinustoxin toxin som produceras av bakterien Clostridium botulinum, är ett proteas som klyver SNARE-proteiner → hämmar frisättning av acetylkolin i motorändplattor, vilket ger förlamning.
• Postsynaps Dessa receptorer är ligandstyrda jonkanaler som har relativt låg affinitet för neurotransmittorn → för att aktivera jonkanaler krävs mM-koncentrationer av signalsubstansen
• Postsynaps: receptor: Jonotropa är ligandstyrda jonkanaler, orsakar ett in- eller utflöde av joner vilket påverkar membranpotentialen
• postsynaps: receptor: Metabotropa receptor som vanligtvis är kopplad till sekundära budbärare (second messengers). Påverkar intracellulära mekanismer, dvs mer långsiktiga förändringar
• Synaptisk styrka Antal frisättningsställen (n) x Frisättningssannolikheten (p) x Quantal size (q)
• Reverseringspotential den potential som en viss jonkanal vill driva membranpotentialen mot. Om en jonkanal bara släpper igenom en jon → kanalens reverseringspotential är synonymt med jonens jämviktspotential.
• excitatoriska glutamat-synapser: AMPA-receptorkanal jonotrop receptor som vid öppning är permeabel för både Na+ och K+ → membranpotential drivs mot något som ligger mittemellan jämviktspotential för respektive jon. kortvarig EPSP
• excitatoriska glutamat-synapser: NMDA-receptorkanal : Långvarig EPSP jonotrop receptor som både är ligandstyrd & spänningsstyrd → kräver både inbindning av glutamat och depolarisering för att öppnas. Kräver dessutom 2 ligander för att öppnas → 2 glutamat och antingen 2 glycin (aminosyra) eller 2 D-serin (aminosyra, D är ovanligaste enantiomeren). Har en Mg-jon i mitten av kanalen som lossnar
• Ca2+ är viktig → är en signal för att aktivera plasticitet kan sätta igång processer som leder till att fler AMPA-receptorkanaler uttrycks i synapsen → mer effektiv synaps. Är bakgrunden för inlärning.
• etanol hämmar/inhiberar NMDA-receptorn svårt att lära sig saker när man är alkoholpåverkad
• excitatoriska glutamat-synapser: Metabotrop glutamatreceptor G-proteinkopplad receptor, kan via G-protein ge upphov till aktivering av sekundära budbärare som kan ha modulerande effekter på nervceller på olika sätt. Kan t.ex. orsaka Ca2+-frisättning från ER → bidrar till synaptisk plasticitet.
• AMPA-receptorkanalen & NMDA-receptorkanalen är tetramerer → består av 4 subenheter som är olika proteiner. Por. Varje subenhet kan binda 1 glutamat → för maximal aktivering av jonkanalerna behövs 4 glutamat. Öppet, stängt, desensitiserat läge
• Desensitiserat läge motsvarar inaktiverad konfirmation hos spänningskänsliga jonkanaler. Även om liganden (glutamat) fortfarande binder in kommer kanaler efter en viss tid stängas, kan återgå till sitt normala stängda läge först när glutamat har försvunnit
• antagonister till NMDA-receptorn ketamin & angel dust är narkotika-klassade, hallucinatoriska droger
• inhibitoriska GABA-synapser: GABAA-receptorn : kortvarig IPSP jonotrop receptor, består av 5 subenheter (är en pentamer) & öppnas vid inbindning av 2 GABA. Är permeabel för anjoner, främst Cl- & även lite bikarbonat. Har en reverseringspotential som ligger nära vilomembranpotentialen.
• inhibitoriska GABA-synapser: GABAB-receptorn : långvarig IPSP G-proteinkopplad receptor (dvs metabotrop receptor) som är direktkopplad till en K+-jonkanal → fungerar i praktiken som en jonotrop receptor. Ger upphov till en långvarig IPSP
• NKCC1 Na/K/Cl symporter som transporterar in Na+, K+ & Cl- i nervcellen → jämviktspotential för Cl- blir lite mer depolariserad än vilomembranpotentialen
• KCC2 K/Cl symporter som transporterar ut K+ & Cl- från nervcellen → jämviktspotential för Cl- blir lite mer hyperpolariserad än vilomembranpotentialen
• Astrocyter 1 omger excitatoriska glutamat-synapser → tar upp glutamat från den synaptiska klyftan genom specifika glutamat-transportörer (EEAT)
• Astrocyter 2 EEAT transporterar glutamat tillsammans med olika joner över membranet genom att utnyttja koncentrationsgradienter
• Astrocyter 3 Glutamat omvandlas till glutamin → transporteras tillbaka till presynapsen, där det återigen omvandlas till glutamat.
• Intrinsic excitabilitet ett neurons ”retbarhet”, beror på uppsättningen & fördelningen av jonkanaler och receptorer som kan påverka nervcellens polarisering
• • Ca2+-aktiverade K+-kanaler & noradrenalin & modulering har en viktig funktion i reglering av hur ofta/hur tätt aktionspotentialer kommer • Den modulatoriska transmittorsubstansen noradrenalin kan hämma Ca2+- aktiverade K+-kanaler → ökad frekvens av aktionspotentialer. Detta är ett exempel på modulering
• Intrinsic excitation excitation, dvs process som driver membranpotentialen från tröskelvärdet, som orsakas av att icke-ligandstyrda jonkanaler öppnas
• Intrinsic inhibition inhibition, dvs process som driver membranpotentialen mot tröskelvärdet, som orsakas av att icke-ligandstyrda jonkanaler öppnas
• Modulering kontinuerlig förändring av ett neurons retbarhet (excitation/inhibition). Är viktigt för inlärning/minne
• Modulatoriska signalsubstanser påverkar Frisättningssannolikhet (p) i synapser, Intrinsic excitabilitet, Plasticitet
• Modulatoriska signalsubstanser: Co-transmittorer ”klassiska” modulatoriska signalsubstanser. Frisätts alltid tillsammans med antingen glutamat eller GABA. Är måltavlor för många neurofarmaka ex Ach
• Modulatoriska signalsubstanser: Peptider → är co-transmittorer som alltså kan frisättas tillsammans med antingen glutamat eller GABA. Peptider lagras i betydligt större vesiklar än de som endast innehåller glutamat eller GABA ex orexin
• Modulatoriska signalsubstanser: Retrograda transmittorer är modulatoriska signalsubstanser som frisätts från postsynaps & påverkar presynaps. Påverkar främst frisättningssannolikhet i presynaps ex endocannabinoider
• Modulatoriska signalsubstanser: Hormoner → i stort sett alla hormoner vi känner till (både de som syntetiseras i hjärnan & perifert) har någon funktion i nervsystemet
• Modulatoriska signalsubstanser: Gilotransmittorer → är modulatoriska signalsubstanser som syntetiseras av astrocyter & kan påverka synapser och nervceller Exempel: D-serin
• Modulatoriska signalsubstanser: Neurotransmittorer → glutamat & GABA A har även modulatoriska funktioner via metabotropa receptorer. Exempelvis kan glutamat binda till metabotropa glutamat-receptorer (G-proteinkopplade receptorer) & då aktivera second messengers → påverkar frisättningssannolikhet, intrinsic excitabilitet & tröskel för plasticitet
• Modulatoriska signalsubstanser: Cytokiner & hemokiner är modulatoriska signalsubstanser som främst syntetiseras av mikroglia. Är viktigt vid skador & infektioner i nervsystemet. Dessa substanser påverkar nervceller kraftigt & ger sjukdomssymptom
• Plasticitet förändring av synapsers signalstyrka utifrån aktivitetsmönster. Synaptisk & intrinsic excitation resp. inhibition är mål för plasticitet Om hög aktivitet ses i både presynaps & postsynaps samtidigt → förbindelsen ska förstärkas. Detta är viktigt vid inlärning/minne
• Korttidsplasticitet plasticitet som varar i millisekunder till sekunder, dvs en förhållandevis kort period. Innebär att frisättningssannolikhet förändras som svar på ökad eller minskad frekvens av aktionspotentialer
• Långtidsplasticitet LTP, LTD plasticitet som varar i minuter till år, dvs en lång period
• Mekanism för LTP 1 • NMDA-receptorkanalen behöver både pre- och postsynaptisk aktivitet för att öppnas: • Presynaptiskt behöver glutamat frisättas • Postsynaptiskt behöver en depolarisering ske
• Mekanism för LTP 2 • När NMDA-receptorkanalen väl öppnas är den permeabel för bl.a. Ca2+ → går in i postsynaps • Inne i postsynaptiskt neuron aktiverar Ca2+ processer som rekryterar AMPA-receptorer → fysisk tillväxt av synapsen
• Mekanism för LTP 3 • I första hand rekryteras AMPA-receptorer från sidan • Samtidigt sker en exocytos av AMPAreceptorer → vesiklar med AMPAreceptorer frisätts & fuserar med postsynaptiskt membran
• Mekanism för LTP 4 Postsynapsens tillväxt kan leda till delning/ multiplicering av frisättningsställen i presynaps • LTP ger en höjd EPSP.
• Mekanism för LTD 1 Aktivering av NMDA-receptorkanaler krävs, LTD orsakas av en mer småskalig & långvarig aktivering av NMDA-receptorkanalen • Kräver inte Ca2+-inflöde, endast inbindning av glutama
• Mekanism för LTD 2 NMDA-receptorn är sannolikt också en metabotrop receptor • Oavsett hur det sker leder LTD till en minskning av synapsen genom endocytos → färre AMPA-receptorer → sänkt EPSP
• Tyst synaps synaps som kan frisätta glutamat, men som inte har någon AMPA-receptor postsynaptiskt → ingen signalöverföring kan ske. Men genom LTP kan synapsen gå från ett tyst läge till ett aktiv synaps igen
• Hjärnans utveckling : 1. Proliferation celler delas. Nervceller härstammar från neuroektodermet. Sker en stor celldelning här som börjar någonstans i v. 10-20 i ett växande foster. Processen där neuron syntetiseras kallas neurogenes → är färdig efter ca halva graviditeten övergår då till astrocytgenes & slutligen till oligodendrocytogenes
• Radiella glia primära progenitorceller till neuron, astrocyter & oligodendrocyter
• Hjärnans utveckling : 2. Differentiering Nervceller differentierar → antar olika fenotyper beroende på vart de ska hamna & vilken funktion de ska ha. Olika neuron kommer uttrycka olika uppsättningar av jonkanaler osv
• Hjärnans utveckling : 3. Migration Nervceller vandrar ut till den plats där de ska finnas. Proliferation sker längst inne i neuralröret → nervceller vandrar ut (samtidigt som de differentieras) till periferin
• Hjärnans utveckling : 4. ”Neurite outgrowth” Dendriter & axon växer ut från nervceller som migrerat till sin position. Rätt axon kan växa till rätt ställe m.h.a. molekylära adresslappar som stimuleras eller hämmas av vissa signaler
• Hjärnans utveckling : 5. Synaptogenes syntes av synapser, börjar redan under fosterperioden. Når sitt maximum vid pubertetens början → kommer sedan elimineras
• Hjärnans utveckling : 6. Apoptos Ca 50% av alla neuron går in i apoptos. Under proliferationsfasen sker alltså en överproduktion av neuron, endast de nervceller vars axon ”hittar fram” kommer överleva
• Hjärnans utveckling : 7. Synaptisk reorganisation Synapser omsätts under hela livet → vissa dör, andra ersättas. Dessutom förstärks eller försvagas synapser
• Hjärnans utveckling : 8. Myelinisering Vissa neurons axon myeliniseras. Processen överlappar delvis med andra processer & är relativt långdragen → pågår till 20-årsåldern.
• tyst glutamat-synaps/ Nybildade glutamat-synapser saknar AMPAreceptorkanaler → vid stimulering händer inget, NMDA-receptorkanaler finns → vid stimulering kan AMPA-receptorkanaler rekryteras. Processen kallas Unsilencing pga den tysta glutamat-synapsen då kan bli fungerande, är en typ av långtidspotentiering
• GABA-synapser är de första synapser som syntetiseras i en växande hjärna → för att det ska finnas någon nervcellsaktivitet måste de fungera depolariserande & exciterande. I en växande hjärna (främst under tidigt fosterstadie) sker en spontan oscillerande nervcellsaktivitet
• Ögondominanskolumner organisering av celler i synbarkens 6 lager → nervceller som registrerar information från vänster öga ligger alternerande med nervceller som registrerar information från höger öga
• Kritisk period tidsbegränsad period av nervsystemets utveckling i ett växande foster som är avgörande för korrekt utveckling & därmed funktion. Detta gäller främst språk- och synutveckling

Alla Inga Spara