LÄG022 block 2 muskelfysiologi

Alla Inga Spara

• Motorisk enhet ⍺-motorneuron & de muskelceller som det innerverar. Antal muskelceller i en motorisk enhet varierar stort, kan vara en till ett hundratal
• ⍺-motorneuron stora neuron i ryggmärgens framhorn som alltså innerverar en eller flera skelettmuskelceller, dess axon är myeliniserade
• Muskelfiber muskelcell. Är en multinukleär cell som uppstår under utveckling genom att flera celler sammansmälter i ett s.k. syncytium
• Myofibriller organell i muskelfiber, är långa band som består av repeterande enheter av sarkomerer
• Sarkomer minsta kontraktila enheten i en muskel, är ca 2-3 µm lång. Ger skelettmuskulatur (och hjärtmuskulatur) sitt karakteristiska utseende. Består av alternerande aktin- och myosin-filament, och begränsas av 2 st Z-diskar (Z-linjer) på vardera sida
• Titin extremt stort protein som bidrar till elasticitet (fungerar som en fjäder) & stabilitet genom att hålla myosin-filament centrerade i sarkomeren
• Tropomyosin protein som binder in längsgående till aktin-filament (ligger som långa kablar längs filamentet), hindrar interaktionen mellan aktin-filament och myosin som är nödvändig för muskelkontraktion
• Troponin protein-komplex som binder till aktin-filament, består av 3 polypeptider: 1. Troponin I → inhiberande 2. Troponin C → Ca2+-bindande 3. Troponin T → tropomyosin-bindande
• Neuromuskulär junction 1 stor synaps (är egentligen ett konglomerat/samling av många synapser) mellan ett ⍺-motorneuron och ett nervfiber. Signalsubstansen är acetylkolin (ACh). Består av flera hundra frisättningsställen som tillsammans bidrar med en enorm depolarisering, dvs en enorm EPSP som normalt är långt över tröskeln
• Neuromuskulär junction 2 Depolarisering är normalt lång över tröskeln för att utlösa aktionspotential → aktionspotential i ett ⍺-motorneuron i stort sett alltid ger en kontraktion av de muskelfiber det innerverar
• Acetylkolinreceptor (AChR) nikotinerg jonotrop receptor (jonkanal) som är släkt med GABAA-receptorn. Består av 5 subenheter (pentamer), öppnas vid inbindning av 2 ACh. Kanalen är permeabel för Na+ & K+, vilket ger en reverseringspotential på ca 0 mV
• Acetylkolinreceptor (AChR)* notera att det även finns muskarina metabotropa acetylkolinreceptorer som är verksamma i parasympatiska nervsystemet (dvs ej i skelettmuskulatur)
• AChR-antagonister antagonister till acetylkolinreceptorn. Hämmar ACh’s effekt på receptorn → muskelavslappning Exempel: curare är ett klassiskt nervgift som blockerar den synaptiska transmissionen.
• Mysthenia Gravis autoimmun muskelsjukdom där kroppen bildar antikroppar mot ⍺1-subenheten i nAChR (nikotinerga acetylkolinreceptorn) → muskelsvaghet
• AChR-agonister agonister till acetylkolinreceptorn. Efterliknar ACh, men är mer stabila & bryts inte ned lika lätt av acetylkolinesteraser → receptorn utsätts för mer av sin ligand under en längre tid → desensitisering, dvs receptorn går in i ett desensitiserat läge → muskelförlamning Exempel: suxamethonium används för korttidsförlamning vid anestesi (narkos)
• AChE-inhibitorer = inhibitorer till acetylkolinesteras → enzymet kan ej bryta ned ACh → ökad mängd ACh → desensitisering, dvs acetylkolinreceptorn går in i ett desensitiserat läge → muskelförlamning
• Reversibla AChE-inhibitorer kan användas som läkemedel vid Myasthenia Gravis
• Irreversibla AChE-inhibitorer finns i vissa nervgaser (t.ex. sarin och dyflos) → orsakar muskelförlamning av alla skelettmuskulatur inklusive andningsmuskulatur → död.
• Lambert-Eatons syndrom kroppen producerar antikroppar mot presynaptiska spänningskänsliga Ca2+-kanaler
• Botulinustoxin orsakar proteolys av SNARE-proteiner → fusion av ACh-vesiklar med membranet i presynaps kan ej ske.
• Myoblast förstadie till muskelceller. Många myoblaster smälter samman under utveckling i ett s.k. syncytium → bildar en jättecell (muskelfiber/muskelcell) med många cellkärnor
• • Anledningen att motorneuron innerverar många muskelceller är att det är nödvändigt för deras överlevnad; muskelceller skickar ut faktorer som hämmar apoptos av nervceller → motorneuron som ej når fram till muskelcell kommer dö i en programmerad celldöd.
• Senare under utveckling kommer ett motorneuron innervera endast en muskelcell axon
• Acetylkolinreceptorer 1 Till en början har muskelcellen utspridda acetylkolinreceptorer som uttrycker en gamma-subenhet
• Acetylkolinreceptorer 2 Allt eftersom axon letar sig fram till muskelcellen & bildar synapser → acetylkolinreceptorer ansamlas vid synapsen och börjar istället uttrycka en ε-subenhet
• Acetylkolinreceptorer 3 Detta är reversibelt. Vid nervskada tillbakabildas axon och muskeln denerveras → acetylkolinreceptorer sprider ut sig över membranet samtidigt som en del av ε-subenheterna ersätts med gamma-subenheter.
• Acetylkolinreceptorer 4 Detta gör att muskelcellen/muskelceller blir mer känslig för bakgrundsnivåer av acetylkolin → spontana ryckningar/kontraktioner (s.k. fascikulationer) i enskilda muskelfibrer kan ses. Men tack vare att perifera nerver under rätt förutsättningar kan växa ut igen kan en ny synaps med muskelceller bildas
• Muskelkontraktion 1. Aktionspotential 2. Kalciumkoncentrationsökning 3. Kontraktion
• Sarkoplasmatiska retiklet (SR) organell i muskelfiber, är lik ER i andra celler. Huvudsaklig funktion är att lagra Ca2+. Består av repeterande serier av nätverk som omger myofibriller
• Terminal cistern mer regelbunden kanal i vardera ända av SR-nätverk, här finns Ca2+ lagrat
• T tubuli inbuktningar av muskelcellens sarkolemma (plasmamembran) som finns mellan varje ett par av terminala cisterner, dvs mellan 2 SR-nätverk
• Triad 1 T tubuli och 2 terminala cisterner
• Dihydropyridinreceptor spänningskänslig jonkanal av N-typ som finns i membranet i T tubuli. Har dock ingen kanalfunktion utan fungerar som en spänningssensor
• Ryanodinreceptor jonkanal som är permeabel för Ca2+, finns membranet i terminala cisterner (dvs i SR’s membran). Öppnas som svar på en konfirmationsförändring av dihydropyridinreceptorn
• SERCA-pump ATP-driven pump i SR’s membran som återställer [Ca2+] i muskelcellen genom att snabbt pumpa tillbaka Ca2+ från cytosolen till SR’s lumen. Detta är viktigt för att en muskelkontraktion ska kunna avslutas
• Kontraktionen 1 En myosin-molekyl binder ATP → måste släppa aktin-filamentet (kan ej binda båda samtidigt)
• Kontraktionen 2 Vid inbindning av ATP → omedelbar ATP-hydrolys → myosinet binder nu istället till en ADP och en ensam fosfatgrupp. Energin som fås används för att generera en konfirmationsförändring hos myosin→ myosin-huvudet böjs
• Kontraktionen 3 Fosfatet släpps → myosin binder in till aktin igen & ADP lossnar → konfirmationsförändring i myosin → går tillbaka till sin ursprungskonfirmation, vilket innebär att myosinet i detta läge har ”dragit sig framåt” längs aktin-filamentet. Myosin har nu högre affinitet för ATP som kan binda in igen
• kontraktion Vid kontraktion kommer alltså myosin-huvud binda in till aktinfilament och lossna om vartannat. ATP krävs för att myosin-huvudet ska lossna från aktinfilament
• relaxering ser troponin-komplexet till att tropomyosin är orienterat på ett sätt som förhindrar inbindning myosin till aktinfilamentet → kontraktion kan ej ske.
• kontraktion Vid frisättning av Ca2+ → Ca2+ binder till troponin C → konfirmationsförändring av troponin-komplexet → tropomyosin förskjuts så att myosin-bindande siter blir exponerade
• Rigor mortis likstelhet, uppstår om cellen inte har tillgång till ATP. Beror dels på att SERCApumpen inte kan återställa [Ca2+] → myosin-bindande siter blir exponerade → myosin-huvud kan binda in. Men eftersom det inte finns något ATP kan inte heller myosinet lossna från aktinfilamenten → stelhet
• Stretching kan användas för att öka muskelns längd längden ökar pga fler seriekopplade sarkomerer i en myofibrill
• Träning kan användas för att öka muskelns styrka muskelns tvärsnitt växer pga fler parallella myofibriller
• Längden på sarkomerer avgör muskelns kraft sarkomerers längd påverkar antal möjliga myosin-aktin-bindningar Vid en optimal längd (ca 2 µm) finns en optimal överlappning mellan aktin & myosin → maximalt antal myosin-huvud kan binda till aktin & dra sig fram längs det, vilket ger en maximal kraftutveckling
• Kortare sarkomerer potential för mer kontraktion minskar pga mindre utrymme → minskad kraftutveckling
• Längre sarkomerer färre myosin-huvud kan binda in till aktin pga når inte fram → minskad kraftutveckling
• Kontraktionshastighet mått på hur snabbt en muskel kontraheras (förkortas), kan relateras till muskelns kraftutveckling. Maximal kontraktionshastighet Vmax ger 0 kraft → kraft ökar med minskad kontraktionshastighet
• Isometrisk (statisk) kontraktion kraft genereras utan längdförändring av muskeln
• Koncentrisk kontraktion = kraft genereras genom att muskeln blir kortare
• Excentrisk kontraktion kraft genereras genom att muskeln förlängs, ger störst kraftutveckling
• snabb kontraktion • Ju snabbare kontraktion, desto färre myosin-huvud är i dragande position
• Högre tension (spänning) i muskeln rekryterar fler myosinhuvud Myosin-huvud ligger normalt sett nedfällda → ju högre tension i muskeln, desto fler myosin-huvud fälls ut & blir tillgängliga för att binda till aktinfilament
• Ca2+ gör titin stelare & minskar på så sätt dess elastiska egenskaper Innebär att vid höga Ca2+-koncentrationer minskar muskelns elastiska egenskaper → kontraktion initieras lättare.
• Nervsystemets reglering av muskelstyrka: Summation 1 frekvenser av aktionspotentialer som når muskelcellen summeras så att en större kontraktionskraft fås. Är viktigt för att en jämn/mjuk rörelse ska genereras. Summation orsakas av att Ca2+ i muskelcellen inte hinner gå tillbaka till SR mellan varje aktionspotential →
• Nervsystemets reglering av muskelstyrka: Summation 2 Ca2+-koncentration byggs upp i muskelcellen → tropomyosin flyttas bort mer effektivt → fler exponerade bindningsställen för myosin-huvud → större kontraktionskraft. Får tillslut en konstant spänning i muskeln. Summation ses först vid ca 5 Hz och är maximal vid ca 50 Hz → ⍺-motorneuron arbetar i detta intervall
• Nervsystemets reglering av muskelstyrka: Rekrytering fler motoriska enheter aktiveras/rekryteras → större kontraktionskraft. Finns olika motoriska enheter i kroppen med olika egenskaper; klassificeras i 2 system: 1. Histokemisk klassificering → typ I, IIA, IIB & IIX 2. Funktionell klassificering → FF (fast fatiguing), FR (fast, fatigue resistant) & S (slow)
• Rekrytering sker alltid i en viss ordning S rekryteras först, om mer kraft behövs rekryteras FR. Om det inte räcker utan ännu mer kraft behövs rekryteras slutligen FF.
• Rekryteringsordningen är förprogrammerad på ryggmärgsnivå ⍺-motorneuron som styr motoriska enheter har olika excitabilitet Motorneuron som styr S har mest excitabilitet (retbarhet) → har lägst tröskel för aktionspotential Motorneuron som styr FF har minst excitabilitet → har högst tröskel för aktionspotential
• Fatigue trötthet i muskler, är misslyckandet att bibehålla kraft i muskeln över tid. Fatigue kan registreras med EMG (elektromyografi). Orsakas av 2 principiellt skilda mekanismer
• Perifer fatigue frekvens av aktionspotentialer till muskeln är densamma, men kraften minskar kontinuerligt. Dessutom sjunker kontraktionshastighet & relaxering blir långsammare.
• Perifer fatigue + Beror på att mängden ATP minskar i muskeln allt eftersom mer ATP förbrukas → får ADP & Pi. Detta gör dels att SERCA-pumpen inte hinner pumpa tillbaka Ca2+ till SR.
• Perifer fatigue ++ Men framför allt kommer Pi inhibera ryanodinreceptorn → minskat Ca2+-utflöde från SR. Är en inbyggd funktion för att skydda kroppen mot rigor mortis. Kan inte påverkas viljemässigt
• Central fatigue motorneuronets förmåga att skicka aktionspotentialer sjunker, dvs frekvensen av aktionspotentialer minskar.
• Central fatigue+ Kan vara flera mekanismer som bidrar till central fatigue; en mekanism är att laktat genererar en pH-förändring som aktiverar H+-känsliga smärtreceptorer (nociceptorer) → motorneuron hämmas, vilket gör att aktionspotentialfrekvens minskar
• Central fatigue++ Kan indirekt påverkas → kan kompensera genom att skicka ännu mer EPSP från premotorkortex för att försöka övervinna smärtinhibition av motorneuron.
• Muskeltillväxt 1 Excentrisk kontraktion som överstiger muskelns hållfasthet
• Muskeltillväxt 2 Mikroskopisk skada på muskelfibrer
• Muskeltillväxt 3 Invadering av makrofager → inflammatorisk respons
• Muskeltillväxt 4 Frisättning av tillväxtfaktorer (IGF, TGF osv), sannolikt även fria syreradikaler
• Muskeltillväxt 5 Aktivering & förökning av satellitceller (SC), vilket är en typ av stamceller
• Muskeltillväxt 6 Fusion av SC & muskelfibrer
• Muskeltillväxt 7 Antal cellkärnor i muskelfibrer ökar
• Muskeltillväxt 8 Ökad syntes av kontraktila proteiner
• Muskeltillväxt 9 Ökat tvärsnitt av muskelfibern (hypertrofi) & därmed ökat tvärsnitt hos hela muskeln.
• Muskelminne antal cellkärnor i muskelfibrer; om man en gång har tränat mycket har muskelfibrerna fler cellkärnor → blir lättare att återigen nå samma nivå av muskelstorlek
• Anabola steroider derivat av testosteron, funktion är främst att stimulera proliferation av satellitceller → snabbare muskeltillväxt.

Alla Inga Spara