Block 1 LÄG022 Farmakologi

Adaptation genetisk anpassning till en viss miljö

Acklimatisering anpassning till en miljö, är ej genetiskt programmerad. Förändringen är biokemisk och sker i individ, ej i släkte. reversibel

Återkoppling kräver 3 delar Sensor, Integrerande center, Effektor

Negativ återkoppling återkoppling som motverkar förändring & på så sätt återställer balansen. Är den vanligaste återkopplingen i kroppen

Positiv återkoppling återkoppling som gör att en signal förstärks.

Steady-state homeostas som kontrolleras av kroppens olika återkopplingssystem. Om en avvikelse sker från steady-state → sensor

Felsignal Felsignalen är något kroppen medvetet gör för att se till att signalen fortsätter uttryckas/kompensationen bibehålls

vätske-compartments Kroppen består till 60% av vatten, ca 2/3 finns intracellulärt medan 1/3 finns extracellulärt

ytor mot omgivningen transporteras över dessa ytor. Måste finnas en balans mellan vad som avges och vad som tas upp

integrationsnivåer • Genetiska koden (DNA) • Makromolekyl-nivå • Subcellulär nivå • Cellulär nivå • Organsystem-nivå • Hjärnstamsnivå • CNS-nivå.

Farmakologi läran om läkemedel. Delas in i 3 undergrupper

Farmakodynamik läran om läkemedels effekter i organismen, dvs hur läkemedlet påverkar organismen

Farmakokinetik = läkemedels omsättning i kroppen, dvs vad läkemedlet gör med kroppen

Farmakoterapi läkemedels användning vid sjukdomsbehandling

Kurativ/kausal terapi botar sjukdom & dess symptom

Symptomatisk terapi lindrar symptom

Substitutionsterapi substituerar något som saknas i kroppen

Profylaktisk terapi förebygger sjukdom

Palliativ terapi lindrar & gör det så bekvämt som möjligt för patienter i livets slutskede

Farmaci läran om läkemedelsberedning

Farmakognosi läran om naturprodukter med användning som läkemedel (naturläkemedel ex erytromysin)

Drog naturprodukt eller råämne, vanligtvis från växtvärlden som ursprungssubstans för framställning av läkemedel. ex acetylsalicylsyra (ASA)

Toxikologi läran om giftiga ämnenas kemi & effekter, samt behandling av dessa

Toxin gift, är ett ämne som framkallar sjuklig, skadlig eller dödlig effekt

Antidot specifikt motgift mot ett toxin

Biverkning icke-önskade effekt av ett läkemedel som uppstår vid en klinisk relevant dos.

Toxisk effekt icke-önskade effekt av ett läkemedel som uppstår vid en överdosering. Genererar en kroniskt bestående skada

läkemedel förebygga eller behandla sjukdom i syfte att återställa, korrigera eller modifiera fysiologiska funktioner genom farmakologisk, immunologisk eller metabolisk verkan eller för att ställa diagnos

Profylax läkemedel med förebyggande funktion. Behandlar alltså ej orsak, utan motverkar att symptom uppstår

Kemiskt namn läkemedlets fullständiga namn Exempel: klorofenoxyisobutyrat

Generiskt namn förkortning av det kemiska namnet Exempel: klofibrat

Varumärkesnamn ”handelsnamn”, ett påhittat namn. Får ej låta för positivt. Alla läkemedel har inte varumärkesnamn. har patent "R"

registrerat läkemedel godkänt för användning som läkemedel ej reg. hos Patent- och registreringsverket

Farmaceutisk specialitet en produkt som är godkänd & registrerad hos Läkemedelsverket för användning som läkemedel

FASS Farmaceutiska specialiteter i Sverige, är en förteckning över substanser som är godkända att användas som läkemedel. Ges ut av LIF (Läkemedelsindustriföreningen)

FYSS Fysisk aktivitet i Sjukdomsprevention och Sjukdomsbehandling, är en handbok med aktiviteter som ges ut av Folkhälsomyndigheten

Läkemedelslagen beskriver vad som bör räknas som läkemedel

Patientsäkerhetslagen händelser/incidenter/vårdskador anmäls till IVO (Inspektionen för vård & omsorg), en sådan anmälan kallas en lex-Maria. IVO för i sin tur vidare ärenden till HSAN. HSAN beslutar sedan vad soma ska ske; kan leda till 3 olika följder

3 olika följder HSAN Begränsad förskrivningsrätt, Prövotid, Delegitimering

Läkemedel verkar på olika proteiner: Receptorer, Enzymer, Transportörer, • Spänningskänsliga jonkanaler, Övriga

Cellmembranbundna receptorer består av flera transmembrana delar, är rörlig i cellmembranet. Dess extracellulära del har ett bindningsställe för en specifik ligand → konfirmationsförändring i receptorn → signaltransduktion

Intracellulära receptorer 1 fria i cytoplasman, nukleoplasman, associerade med kärnmembranet osv. Liganden måste vara fettlöslig för att kunna associeras med en intracellulär receptor. Inbindning orsakar dimerisering

Intracellulära receptorer 2 Dimeriserade receptorer fungerar som en transkriptionsfaktor → binder in till DNA (ofta till promotor) får ökad alt. minskad mängd mRNA.

Intracellulära receptorer 3 Långsammare process jämfört med cellmembranbundna receptorer, effekt är dock mer kvarstående/långsiktig

Vad karakteriserar en receptor? 1. Massverkans lag 2. Hög grad av specificitet 3. Receptorpopulation är mättningsbar 4. Fysiologiskt svar

Massverkans lag L + R ↔ LR, Ligand (L) och receptorer (R) bildar ligand-receptor-komplex (LR). Endast LR kan generera en effekt.

Affinitet (bindningsstyrka) mellan L & R samt koncentrationer av L respektive R avgör hur mycket LR som bildas i ett system

Massverkans lag Antal R är konstant under kort sikt, men läkemedlets koncentration förändras Ju mer L som finns, desto mer LR kommer finnas (därför det kallas Massverkans lag)

Kemisk specificitet bl.a. spegelbildsisomeri hos ligander spelar roll, om en isomer binder in med hög affinitet kommer inte den andra binda alls

Biologisk specificitet får olika effekter i olika organ/vävnader, beror på vilka intracellulära system som finns i mottagarcellen.en av anledningarna att biverkningar fås

En receptorpopulation är mättningsbar (saturated) om alla receptorer i en viss population binder till specifikt till sin ligand säger man att den är mättad

Bmax bindningskapacitet för en receptorpopulation, dvs totala antalet receptorer

Mättningskurva diagram med logaritmisk skala, visar hur [L] (x-axel) förhåller sig till antalet procent av [L] som specifikt bundit in till sin receptor (y-axel)

Dos-respons-kurva logaritmisk skala som jämför [L] och andelen av maximal respons → visar alltså den effekt som inbindning av L till R har genererat.

Emax fysiologiskt tak, är den maximala respons ett läkemedel kan generera. T.ex. har kroppen en maxpuls

fysiologiskt svar När en receptor aktiveras fås ett...

plasmaproteiner i blodets plasma, produceras i lever. Funktion är att upprätthålla tryck i blodet samt binda till t.ex. hormon eller läkemedel. Genererar inget fysiologiskt svar

Radioligandbindning 1 sätt att studera receptorer där man utgår från Massverkans lag: kan härleda massa olika samband. Handlar ej om lkm effekt

Radioligandbindning 3 Interaktion mellan ligand (L) & receptor (R) kan analyseras genom att t.ex. använda ett filter för att separera L från R & LR-komplex → kan mäta andel komplex & jämföra det mot hur mycket radioaktiv ligand som använts

Radioligandbindning 2 L* + R ↔ L*R, Ligand markeras radioaktivt (* symboliserar radioaktiv märkning). L* och R placeras i ett provrör → låter jämvikt ställas in

Scatchard plot 1 analysmetod som kan användas vid radioligandbindning. [B]/[F] placeras på yaxeln och [B] placeras på x-axeln → kan beräkna Kd. Även Bmax kan beräknas

Scatchard plot 2 [B] = koncentration av bundna receptorer [F] = koncentration av fria receptorer Kd = disassociationskonstant, visar affinitet mellan L & R Lägre Kd → högre affinitet Högre Kd → lägre affinitet

Efficacy ligandens effektivitet, är tendensen för en bunden ligand att aktivera den receptor den binder till

Potens tillslagskraft, hur bra respons liganden ger. Potens korrelerar ofta med affinitet (inte alltid)

Agonist 1 ligand som binder till en specifik receptor & inducerar en konfirmationsförändring → respons, kan ha s.k. allosteriskt modulator site

Agonist 2 I princip alla kroppsegna ligander är agonister, dessa agonister ger kroppens receptorer deras namn. T.ex. binder serotonin till serotonin-receptorn

Allosterisk modulator ligand som kan binda in till en receptor vid allosteriskt modulator site. Kan öka eller minska respons som agonisten generar

ED50-värde dos av ett specifikt läkemedel som behövs för att generera 50% av maximal effekt/ respons. Ju lägre ED50-värde, desto högre potens

EC50-värde samma som ED50-värde, förutom att EC50-värdet istället avser koncentrationen av en agonist som behövs för att generera 50% av maximal effekt/respons

Intrinsic efficacy inneboende efficacy, handlar om en agonists molekylära struktur & hur väl den kan inducera respons i dess receptor

Efficacy= (intrinsic efficacy) ✕ (totala antal receptorer)

Full agonist Är en agonist som har tillräckligt hög efficacy för att kunna generera Emax, dvs maximal fysiologiskt möjlig respons i vävnaden. Detta gäller även om inte alla tillgängliga receptorer är bundna

Partiell agonist agonist som oavsett hur många receptorer den ockuperar inte kommer kunna generera Emax. Har således en lägre efficacy än fulla agonister. Kan ge mildare biverkningar än fulla agonister. Kallas ibland stabiliserare

stabiliserare Är agonister → aktiverar/inducerar respons från bunden receptor. ELLER Är delvis antagonister → genererar mindre respons än om en full agonist hade bundit till samma receptor.

Invers agonist 1 agonist som har mer eller mindre förmåga att inducera konfirmationsförändring i receptorn, men som ger motsatt respons jämfört med andra agonister.

Invers agonist 2 Har negativ efficacy → är mer effektiv än antagonisten (som har noll efficacy) på att hämma/minska aktivering av en receptorpopulation.

Antagonist ligand som binder till receptor men inte har någon egeneffekt. Ger inte någon konfirmationsändring eller något respons; blockerar istället receptorn & förhindrar aktivering. Har ingen efficacy

Om en antagonist (Ant) adderas i ett system som har kroppsegna agonister (Ag) kommer Massverkans lag se ut som följer: Ant + Ag + R ↔ AgR + AntR

Kompetitiv reversibel antagonist antagonist som binder & släpper till receptorer, kommer finnas färre AgR. Sänker agonistens potens → ju mer antagonist som tillsätts, desto lägre blir potensen.

Kompetitiv irreversibel antagonist binder hårt till receptorer, inbindning är permanent eller åtminstone långvarig. Oavsett hur mycket koncentrationen av agonister ökar kommer responsen att minska → efficacy sänks för agonisten

Receptorfamilj: Jonkopplad receptor 1 stort proteinkomplex som öppnas i förhållande till hur mycket ligand som finns närvarande. Snabb respons

Receptorfamilj: Jonkopplad receptor 2 Består av flera proteiner (4-5 subenheter) som alla har 4 transmembrana delar, både N- & C-terminal finns extracellulärt. Tillsammans bildar proteinerna en kanal genom membranet.

Receptorfamilj: Jonkopplad receptor 3 läkemedel/droger som verkar genom att binda till jonkopplade receptorer:Curareanaloger, Bensodiazepiner, Antiemetika, Narkotika

Receptorfamilj: G-proteinkopplad receptor 1 7-TM receptor, en proteinkedja) har 7 transmembrana delar. C-terminal finns intracellulärt

Receptorfamilj: G-proteinkopplad receptor 2 Sekundära budbärare aktiveras av att en primär budbärare (ligand) binder in på till den extracellulära delen. G-protein styr syntes av cAMP, snabb respons

Receptorfamilj: G-proteinkopplad receptor 3 läkemedel som verkar genom att binda till Gproteinkopplade receptorer: Antipsykotika, Medel mot Parkinsons sjukdom, β-blockerare

Receptorfamilj: Kinaskopplad receptor 1 receptor som har en transmembran del. Inbindning av ligand orsakar dimerisering med annan kinaskopplad receptor → autofosforylering av receptorerna (ofta tyrosinrester) på den intracellulära sidan

Receptorfamilj: Kinaskopplad receptor 2 Receptorn reglerar bl.a. tillväxt, metabolism, celldifferentiering osv. Respons går relativt långsamt → sker på timmar till dagar

Receptorfamilj: Intracellulär receptor generar långsammare men mer långsiktigt respons, Östrogen-, Testosteron-, • D-vitamin, Steroid- receptor

Receptorkänslighet: Uppreglering receptorer blir mer känsliga för en viss ligand; systemet blir sensitiserat ex utsätts för en antagonist

Receptorkänslighet: Nedreglering receptorer blir mindre känsliga för en viss ligand; systemet blir desensitiserat ex receptorpopulation utsätts för en agonist kommer nedreglering att ske. Finns feedbackmekanismer i cellen, är ett sätt att skydda sig mot överstimulering.

Farmakologiska effekter: uppreglering • Ökad potens för fulla agonister → om en receptorpopulation är mer känslig fås respons vid en lägre dos av den fulla agonisten, Ökad efficacy för partiella agonister

Farmakologiska effekter: nedreglering Minskad potens för fulla agonister, • Minskad efficacy för partiella agonister

faktorer påverkar hur väl ett läkemedel kan absorberas/tas upp i en vävnad eller cell: Kroppens membran → ”lika löser lika”, Kemisk struktur->olika egenskaper, Syror & baser

Svag syra lägre pH-värde vilket ger en vänsterförskjutning av formeln nedan, dvs högre koncentration av den icke-joniserade formen. HA ↔ A- + H+, elimineras långs. från kropp

Svag bas högre pH-värde vilket ger en högerförskjutning av formeln nedan, dvs högre koncentration av den joniserade formen. BH+ ↔ B + H+, elim.snabbare från kropp

plasmakoncentrationer (Cp) : Absorptionsfas läkemedlet absorberas/tas upp. Når tillslut ett Cmax vilket är en maximal koncentration av läkemedlet i plasma

plasmakoncentrationer (Cp) : Distributionsfas läkemedlet sprids ut/distribueras i kroppens vävnader, kan spridas i många olika compartments/rum

plasmakoncentrationer (Cp) : Eliminationsfas läkemedlet bryts ned eller utsöndras, försvinner så småningom från kroppen

plasmakoncentrationer (Cp) : AUC Arean under kurvan. Ju större AUC, desto mer läkemedel har patienten varit exponerad för

intravenöst går direkt in i distributions-fas. Kan ges på 2 olika sätt: • Bolusdos = allt läkemedlet ges på en gång • Infusionsdos = läkemedlet ges över tid

Faktorer som påverkar absorption Löslighet & fettlöslighet(sprängmedel), Joniseringsgrad(syra&bas), Partikel- & molekylstorlek, Blodgenomströmning, pH, Absorptionsytan

Första passageeffekten syftar till den andel/ mängd av en läkemedelsdos som ”försvinner” då läkemedlet passerar ventrikel, tarm & lever. Beror på att enzymer i tarmvägg & lever bryter ned läkemedlet

Första passageeffekten: Vena portae blodkärl som dränerar mag-tarmkanalen → för innehåll i tarmar till levern. Allt läkemedel som når tarmen kommer således oundvikligen att passera levern

Första passageeffekten etc nitroglycerin som används vid kärlkramp har en väldigt hög första passageeffekt → kan ej tas som tablett, utan måste ges i munhålan.

Biologisk tillgänglighet 1 motsvarar den mängd av ett läkemedel som når cirkulationen efter att ha genomgått första passagen genom levern.

Biologisk tillgänglighet 2 Biotillgänglighet avgörs av absorptionsgrad (F) och första passageeffekten enligt följande formel: F = AUCPO / AUCIV

AUCPO Biologisk tillgänglighet F = AUCPO / AUCIV AUC för den absorptionskurva som genereras då en viss dos av läkemedlet tillsätts peroralt (dvs via munnen)

AUCIV Biologisk tillgänglighet F = AUCPO / AUCIV referensarea, är AUC för den absorptionskurva som skulle genererats om samma dos av läkemedlet tillsattes intravenöst

F Biologisk tillgänglighet F = AUCPO / AUCIV absorptionsgrad, är den mängd av ett läkemedel som tas upp. Värdet kan variera mellan 0 & 1. F=1 ovanligt

Ka = absorptionshastighet avser hur snabbt Cmax nås. Ju större Ka, desto snabbare absorption. Har inget med F (absorptionsgrad)att göra. Påverkar inte heller AUC, utan endast kurvans utseende

Vd = distributionsvolym eller fördelningsvolym förhållandet mellan totala mängden läkemedel i kroppen & dess koncentration i plasma vid samma tidpunkt.Inte en faktiskt volym, utan skenbar volym → talar endast om huruvida lkm finns där vi mäter (i blodet)

Vd = D / Cp D = dos av läkemedlet Cp = läkemedlets koncentration i plasma Stor Vd → läkemedlet finns någon annanstans än i blodet, t.ex. i fettväv eller någon annan vävnad Liten Vd → läkemedlet finns i hög grad i blodet

Enbart i blodbanan → t.ex. Vd = 100 / 25 = 4 L vilket är den minsta fördelningsvolym som ett läkemedel kan ha. Ett sådant läkemedel måste ha getts intravenöst pga kan inte passera membran

Jämnt mellan alla compartments → t.ex. Vd = 100 / 3 ≈ 33 L Läkemedlet har fördelats relativt jämnt mellan compartments

Mer i andra compartments än i blodbanan → t.ex. Vd = 100 / 0.3 ≈ 330 L Koncentrationen av läkemedlet är väldigt liten i blodbanan ex: antidepressiva läkemedel

Plasmaproteiner (albumin, globuliner) Upprätthålla kolloidosmotiskt tryck i blodbanan &Fungerar som en depå för substanser (bl.a. läkemedel)

Plasmaproteiner (albumin, globuliner) Så länge ett läkemedel binder till ett plasmaprotein är det inaktivt → kan ej utföra sin biologiska effekt

Plasmaproteinbindningsgrad 1 andelen av ett lkm som binder till plasmaproteiner.

Plasmaproteinbindningsgrad 2 Plasmaproteinbindningsgrad beror på koncentrationen av läkemedel, läkemedlets affinitet till plasmaproteiners bindningsställen & proteinets koncentration. L + P ↔ LP

Plasmaproteinbindningsgrad : L + P ↔ LP Det finns en jämvikt mellan fri andel läkemedel (L), plasmaproteiner (P) samt plasmaprotein-bindande läkemedel (LP) i blodbanan

Plasmaproteinbindningsgrad Förutsättningarna för interaktionsrisk ska finnas mellan 2 läkemedel Plasmaproteinbindningsgrad är hög, Fördelningsvolym är liten(måste stanna i blodet), Litet terapeutiskt fönster (Är endast relevant för läkemedel som ska ha sin effekt i blodbanan)

Eliminering 1 Metabolism → läkemedlet bryts ned i främst lever. Kan förekomma på andra ställen också, t.ex. tarmen, blod, hud, lungor & njure

Eliminering 2 Utsöndring → läkemedlet lämnar kroppen, kan ske i oförändrad form (läkemedlet har ej metaboliserats) eller efter att det brutits ned (läkemedlet har metaboliserats). Detta sker främst i njure

Utsöndring Metabolism Syftet med metabolismen av läkemedel är alltså att göra fettlösliga substanser vattenlösliga( via lever om ej vattenlöslig via njurens tubuli)

Utsöndring: Metabolism: Fas 1 oxidation (viktigast), reduktion & hydrolys sker. CYP-komplexet är av stor betydelse under Fas I Exempel: enkel metyl-grupp adderas på morfin av CYP-komplex

Utsöndring: Metabolism: Fas 2 större molekyler hängs på substansen, s.k. konjungering. Bl.a. adderas glukuronider, vilket ger en helt vattenlöslig molekyl

CYP-systemet: "cytokrom P-450-systemet" finns främst i levern men även lite varstans i kroppen. Är enzymgrupper som metaboliserar läkemedel, kallas oftast ”CYP:ar”. lkm kan inducera eller minska effekten av en viss CYP

CYP:ar delas in i familjer CYP 1, 2 & 3 är CYP-familjer med störst klinisk betydelse

CYP:ar delas vidare in i underfamiljer t.ex. CYP 2A eller CYP 3C där bokstaven anger underfamilj

CYP:ar delas även in utefter enzym-uttryck te.x. CYP 2C9, 19

Waran metaboliseras av CYP 2C9 i levern • Om patienten tar en inducerare av CYP 2C9, t.ex. johannesört → plasmakoncentrationen av Waran sjunker. Beror på att CYP:arna blir bättre på att bryta ned läkemedlet & således kommer Waran att finnas i lägre koncentration

olika faktorer påverkar metabolismen: Speciesvariation, Individvariation, Induktion & inhibering av enzym, Leversjukdomar, Tolerans/korstolerans, Läkemedelslatensering: ”prodrug” (prodrugs måste passera levern för att aktiveras)

Individvariation Snabba metaboliserare (flest människor i väst), Långsamma metaboliserare

Utsöndring: urinbildning: Glomerulusfiltration 1 Plasmaproteinet albumin kan i regel inte passera blod-glomerulus-barriären alls, medan i princip alla läkemedel kan passera fritt

Utsöndring: urinbildning: Glomerulusfiltration 2 De läkemedel som binder till albumin i blodet kommer här lossna från albuminet & passera in i tubuli

Utsöndring: urinbildning: Aktiv tubulär sekretion vätska & lösta substanser (t.ex. läkemedel) pumpas direkt ut i tubuli

Utsöndring: urinbildning: Passiv tubulär reabsorption diffusion från den koncentrerade vätskan i tubuli över det tublära epitelet & återigen in i cirkulationen, läkemedel kan följa med

Utsöndring: urinbildning: Finns alltså 2 vägar ut (filtration & sekretion) ökar utsöndringshastigheten! Reabsorption minskar dock utsöndringshastigheten

P-glykoprotein kallas även MDR1 (minns Multidrug resistance protein = MDR ABC-transportör som alltså använder ATP för att pumpa substanser över cellmembranet. P-glykoprotein är viktigt vid aktiv tubulär sekretion. Kan ske interaktioner mellan kroppsegna substanser & läkemedel

T1/2 = halveringstid dvs den tid det tar för kroppen att eliminera 50% av plasmakoncentration av ett läkemedel

Elimination av ett läkemedel: Första ordningens kinetik = koncentrationsberoende elimination ju högre koncentration, desto snabbare är eliminationen. T1/2 är konstant → det tar lika lång tid att gå från 100% till 50%. C1 (= C) påverkar alltså ekvationen.

Elimination av ett läkemedel: . Nollte ordningens kinetik (ej vanlig) mängden som elimineras per tidsenhet är konstant. T1/2 är inte konstant → C0 (= 1), vilket innebär att koncentrationen inte påverkar ekvationen Exempel: alkohol

Elimination av ett läkemedel: Första ordningens kinetik Ir = keC1

Elimination av ett läkemedel: Nollte ordningens kinetik Ir = keC0

Ir = keC0 elr Ir = keC1 r = hastighet ke = hastighetskonstant C = koncentrationen av läkemedlet

Clearance (Cl) = den vätskevolym/blodvolym som per tidsenhet befrias från läkemedlet. Syftar på blodets förmåga att göra sig av med läkemedlet

T1/2 halveringstid= syftar på hur snabbt läkemedlet försvinner från kroppen som helhet

samband mellan Cl och T1/2: T1/2 = (Vd x ln2) / Cl

Cl är konstant vid första ordningens kinetik När koncentrationen ökar → läkemedelsmängden som försvinner ökar, men volymen som renas är konstant

Vid nollte ordningens kinetik är mängden läkemedel som försvinner konstant Cl varierar med koncentrationen & kommer således att sjunka/bli mindre

Jämviktskoncentration : Läkemedel ges ofta genom upprepad dosering, där τ avser doseringsintervall: Css = (F x D)/(Cl x τ)

Css = ”steady-state koncentration” / jämviktskoncentration uppnås efter en viss tid då ett läkemedel har doserats i ett visst doseringsintervall: intag över ett visst intervall balanserar utsöndringen → platå-fas

Förutsättning för Css första ordningens kinetik → annars hade inte patienten kunnat få upprepad dosering; vid nollte ordningens kinetik hade läkemedlet ackumulerats

Farmakokinetiska interaktionsnivåer Absorption, Plasmaproteinbildning, Metabolism, Utsöndring

I FASS anger bokstäverna A-D interaktionsnivåer mellan läkemedel: A Ingen klinisk betydelse

I FASS anger bokstäverna A-D interaktionsnivåer mellan läkemedel: B Klinisk betydelse ej fastställd

I FASS anger bokstäverna A-D interaktionsnivåer mellan läkemedel: C Effekter kan justeras genom dosanpassning

I FASS anger bokstäverna A-D interaktionsnivåer mellan läkemedel: D Kan leda till allvarliga konsekvenser och bör undvikas

Socialstyrelsen statlig myndighet under Socialdepartementet, har en mycket bred verksamhet som rör socialtjänst, hälso- och sjukvård, hälsoskydd & epidemiologi

Läkemedelsverket statlig myndighet under Socialdepartementet, Godkänna humana & veterinära läkemedel • efterkontroller av kvalitet & biverkningar, inspektioner/ säkerhetsuppföljningar

LIF: Läkemedelsindustriföreningen branschorganisation som består av ca 90 medlemsföretag, Sammanställer FASS

FGL = Föreningen för Generiska läkemedel branschorganisation, tillverkar generika, dvs läkemedel med samma aktiva substans som ett originalläkemedel

Bioekvivalens begrepp inom farmakokinetik som beskriver huruvida 2 olika läkemedel har en likvärdig medicinsk effekt.

EMA = European Medicines Agency EU:s läkemedelsmyndighet. Syfte är att underlätta framtagning & distribuering av läkemedel

EudraPharm = European Union Drug Regulating Authorities Pharmaceutical Database sammanställning av data från medlemsländer → fungerar som en europeisk FASS

EDQM = European Directorate for the Quality of Medicines myndighet under Europarådet, Utger sin egen s.k. farmakopé & kontrollerar att denna efterföljs av läkemedelsföretag

Farmakopé samling av regler och metoder för framställning & kvalitetskontroll av läkemedel

FDA = Food and Drug Administration USA:s motsvarighet till svenska Livsmedelsverket och Läkemedelsverket

Apoteket AB statsägt företag i Sverige. Syfte är att sälja läkemedel, försäljning ska likt konkurrenter ske kostandseffektivt

3 viktiga myndigheter som är viktiga för kostnadseffektivitet: SBU, IHE, ”Vårdanalys”

SBU: Statens beredning för medicinsk och social utvärdering myndighet som har i uppdrag att göra oberoende utvärderingar av metoder & insatser inom hälso- och sjukvård.

IHE = Institutet för hälso- och sjukvårdsekonomi oberoende institut som gör hälsoekonomiska analyser som bidrar till väl underbyggda beslut om hälso- och sjukvård

”Vårdanalys” = Myndigheten för vård- och omsorgsanalys myndighet vars syfte är att följa upp och analysera hälso- och sjukvården ur ett patient- brukar- och medborgarperspektiv.

Läkemedelskommittéer ska enligt lag finnas i alla landsting/regioner. Ger ut REK-listor som innehåller rekommendationer kring vilket/vilka läkemedel som bör användas vid olika sjukdomar.

Administration = tillförsel av läkemedel Lokal, Enteral, Parenteral, ”Övriga”

Lokal administration av lkm läkemedel tillförs direkt på det ställe där läkemedlet ska verka. Området där läkemedlet tillförs är avgränsat och oftast ytligt

läkemedel som administreras lokalt Ögondroppar & örondroppar, Salva, Kräm, Gel, Pasta, • Medicinsk liniment/lösning/schampo, Vagitorium

Lokal administration av lkm läkemedel som administreras lokalt är att de inte genomgår första passageeffekten → får större biotillgänglighet

Enteral administration läkemedel tillförs via mag-tarm-kanalen

Läkemedel som administration enteralt Tablett, Kapsel, Mixtur, Pulver, Granulat, • Depottablett & depotkapsel, Enterotablett & enterokapsel, • Brustablett, Buckaltablet, Sublinguala läkemedel, • Resoritablett

Enteral administration av lkm Med undantag för subliunguala läkemedel sker upptag av verksam substans från perorala läkemedel i mag-tarm-kanalen, vilket innebär att de genomgår första passageeffekten → mindre bio-tillgänglighet

Upptag av verksam substans från rektala läkemedel ser av rektalvener i ändtarmens slemhinna, vilket innebär att de inte genomgår första passageeffekten → större biotillgänglighet. Dock används många av de rektala läkemedlen främst för att behandla lokala symptom

Parenteral administration tillförsel av läkemedel direkt i cirkulationen, utan att det får passera mag-tarm-kanalen

Parenteral administration kan ske på olika sätt: Injektion, Infusion, Implantat

Verkningsmekanism hur läkemedel utövar sin farmakokinetik. OBS: skilj från effekt

Effekt de farmakodynamiska manifestationerna av ett läkemedel

Tolerans större dos krävs efterhand för att erhålla samma grad av farmakokinetisk effekt som i början vid användning av det aktuella läkemedlet

Takyfylaxi snabb gradvis minskning av ett läkemedels effekt efter att en patient har tagit ett läkemedel → innebär en mycket snabbt insättande toleransutveckling

Biverkning icke-önskad effekt av ett läkemedel. Definieras som ”skadliga och oavsedda reaktioner till följd av godkänd användning av ett läkemedel i normala doser”

Biverkning 2 ”medicineringsfel och användning som inte omfattas av de villkor som anges i godkännandet för försäljning, t.ex. felaktig användning och missbruk av läkemedel”

Överdos räknas som biverkning, patienten har tagit/fått en högre dos än den som står angivet på förpackningen

Felanvändning räknas som biverkning, läkemedlet har medvetet använts på ett felaktigt sätt, t.ex. felaktig administration, icke-godkänd indikation eller att den erhållits på ett olagligt sätt

Missbruk räknas som biverkning, medvetet överdriven användning av läkemedel som åtföljs av skadliga fysiologiska och psykologiska effekter

Medicineringsfel räknas som biverkning, oväntat fel i förskrivandet (snarlikt läkemedelsnamn har använts eller fel dos har förskrivits), utdelandet (fel patient har fått läkemedlet, dvs förväxling) eller vid intagandet (fel administrationsväg har använts) av ett läkemedel

Bristande effekt räknas som biverkning, hos vacciner, antikonceptionsmedel eller hos läkemedel som används för behandling av livshotande tillstånd ska jämställas med allvarliga biverkningar och rapporteras i likhet med andra biverkningar

Biverkning: Typ A farmakologiska/farmakodynamiska biverkningar → är förutsägbara & ofta dosberoende. Är vanligare än typ B och ofta harmlösa. Försvinner vid utsättandet av läkemedlet

Biverkning: Typ B immunoallergiska biverkningar, likt symptom vid anafylaktisk chock (kraftigaste reaktionen som kan fås vid en allergi). Är svåra eller helt omöjliga att förutsäga, kan uppstå oberoende av dos.

Biverkning: Typ B: Subtyp 1 snabb överkänslighetsreaktion → omedelbara, ”anafylaktiska”, ger nässelutslag

Biverkning: Typ B: Subtyp 2 blodkroppspåverkan → har cytotoxisk effekt på olika blodkroppar ex: orsakar trombocytopeni (brist på trombocyter)

Biverkning: Typ B: Subtyp 3 får t.ex. inflammation i blodkärl eller njurskador

Biverkning: Typ B: Subtyp 4 försenade överkänslighetsreaktioner → T-celler ger upphov till försenade (delayed) reaktioner ex: kontakteksem

Interaktion när minst 2 olika läkemedel påverkar varandra

farmakokinetiska interaktioner påverkar effekten av resp. läkemedel

farmakokinetiska interaktioner påverkar omsättningen i kroppen av resp. läkemedel

Farmakodynamiska interaktioner: huvudtyp: Additiva effekter läkemedel kombineras så att totaleffekten ökar → 1+1 = 2

Farmakodynamiska interaktioner: huvudtyp: Synergism ett läkemedel förstärker eller förbättrar effekten av ett annat läkemedel → 1+1 = 3

Farmakodynamiska interaktioner: huvudtyp: Potentiering en substans kan förstärka en annan substans effekt → 0+1 = 2 ex: probenecid förstärker effekten av penicillin

Farmakodynamiska interaktioner: huvudtyp: Antagonism ett läkemedel hindrar den aktiva substansen i ett annat läkemedel från att binda in, och gör således att effekt inte uppnås → 0+1 = 0

Klassificering av interaktioner: I. Interaktion vid läkemedlets gastrointestinala absorption

Klassificering av interaktioner: II. Interaktion vid läkemedlets bindning till plasmaproteiner

Klassificering av interaktioner: III. Interaktion vid läkemedlets distribuering

Klassificering av interaktioner: IV Interaktion vid läkemedlets transport genom vävnader → sker m.h.a. P-glykoprotein

Klassificering av interaktioner: V. Interaktion vid läkemedlets effekter på receptornivå

Klassificering av interaktioner: VI. Interaktioner vid läkemedlets metabolism

Klassificering av interaktioner: VII. Interaktioner vid läkemedlets utsöndring

Klassificering av interaktioner: VIII. Empiriskt funna interaktioner, ej klassificerbara efter mekanism

Dokumentation handlar om hur väl interaktionen av lkm är dokumenterad:

Akut toxicitet avser de ogynnsamma/negativa effekter som följer oral eller dermal administration av en dos av ett läkemedel, alternativt flera doser som ges under 24 timmar.

LD50 = LD står för lethal dose är hälften av dödlig mängd av en viss substans som uppmätts hos försöksdjur. Detta värde används vid klassificering av olika läkemedel vad gäller deras akuta toxicitet

Terapeutisk bredd (terapeutiskt fönster) dosintervall inom vilket ett läkemedel botar sjukdomstillståndet, men samtidigt är säkert för patienten

Terapeutiskt index mått på hur brett ett läkemedels terapeutiska fönster är → beräknas genom att dividera TD50 (toxisk dos, dos av läkemedlet som är toxisk hos 50% av fallen) med ED50

Reproduktionstoxicitet avser ogynnsamma/negativa effekter på sexuell funktion och fertilitet hos vuxna män och kvinnor, samt utvecklingen hos avkomman

Genotoxicitet avser ogynnsamma/negativa effekter på DNA som kan orsaka cancer och föras vidare till avkomman

Antibiotika läkemedel som används för att behandla infektioner som orsakas av bakterier

Antivirala läkemedel läkemedel som används för att behandla infektioner som orsakas av virus

Cytostatika läkemedel som används för att bota cancer, alternativt för att bromsa sjukdomsförloppet och lindra symptom när bot inte är möjlig

Antibiotika: Bakteriostatiskt tillväxt och proliferation för bakterien ökar inte utan planar ut och minskar efter ett tag → immunförsvaret kan ta hand om bakterierna

Antibiotika: Baktericid själva antibiotikan dödar bakterier → bakteriepopulation slås ut direkt

Antibiotika framställning: Naturlig annan mikroorganism producerar ett antibiotikum som sedan förädlas (bearbetas till renare form)

Antibiotika framställning: Semisyntetiskt mikroorganism producerar en substans som sedan kemiskt modifieras så att den får ytterligare egenskaper

Antibiotika framställning: Syntetiskt antibiotika framställs/produceras helt i labb

Biverkningar: antibiotika: Gastrointestinala problem Antibiotika påverkar inte bara de ”dåliga” bakterierna i kroppen, utan även bakterier i tarmfloran. Dessa problem är de vanligaste vid behandling

Biverkningar: antibiotika: Allergiska reaktioner patient får nässelutslag

Biverkningar: antibiotika: Specifik toxicitet Varierar mellan preparat; vad gäller antibiotika kan det ha njurtoxiska effekter

Biverkningar: antibiotika: Superinfektioner Innebär pålagrade infektioner Exempel: då tarmfloran delvis slås ut av antibiotikan kan s.k. opportunistiska bakterier (t.ex. C. difficile) börja föröka sig vilket orsakar problem

Spektrum antalet olika bakterier som ett visst antibiotika påverkar → ett smalt spektrum påverkar ett fåtal bakterier, medan ett brett spektrum påverkar många olika bakterier

Antibiotika kan använda 5 olika angreppspunkter: 1. Cellväggsinhibering 2. Cellmembranruptur 3. Proteinsyntes-hämning 4. Störning av DNA-syntes 5. Modifiering av cellmetabolism

bakteriers cellvägg består främst av peptidoglykan. Funktion är att ge stadga åt bakterien & skydda den mot sin omgivning

Bakterie: Cellväggens struktur: Peptidoglykan bygger upp cellväggen, som består av socker & aminosyror • Byggs upp av repeterande NAG och NAM:

Bakterie: Cellväggens struktur: NAG N-acetylglukosamin, är en monosackarid som är ett derivat av glukos

Bakterie: Cellväggens struktur: NAM N-acetylmuraminsyra, är en monosackarid som är ett derivat av NAG

Bakterie: Cellväggens struktur: oligopeptider Kedjorna av NAG och NAM sammanlänkas med oligopeptider som består av 3-5 aminosyror

Grampositiva bakterier har ett plasmamembran samt en mycket tjock cellvägg ytterst

Gramnegativa bakterier har ett inre plasmamembran, en tunn cellvägg samt ett yttre plasmamembran

Penicillin-bindande protein (PBP) enzym som korslänkar sockerkedjorna och på så sätt bygger upp peptidoglykan i cellväggen. Cellväggen omsätts hela tiden och således har PBP en viktig funktion under hela bakteriens liv

β-laktamer 1 grupp av baktericida antibiotika som binder till PBP och blockerar det → polymerisering förhindras & cellväggen kan ej byggas upp/omsättas.

β-laktamer 2 Är främst effektiva på grampositiva bakterier. Har kort halveringstid & utsöndras primärt via njurarna, kan behöva dosreduceras vid nedsatt njurfunktion

β-laktam-ring central struktur i alla β-laktamer, är en cyklisk amid

Mekanism: β-laktamer 1 β-laktamer binder in irreversibelt till PBP och blockerar dess funktion • Detta orsakar dels att omsättning av cellväggen förhindras

Mekanism: β-laktamer 2 • Som en konsekvens signalerar peptidoglykan-prekursorer en omorganisering av cellväggen → aktivering av autolytiska hydrolaser i cellväggen

Mekanism: β-laktamer 3 Inhibering av PBP → ansamling av peptidoglykan-prekursorer, vilket triggar autolytiska hydrolaser att bryta ned befintlig peptidoglykan

Mekanism: β-laktamer 4 Cellväggen kommer gravids att minska & tillslut försvinna • Slutligen lyserar (sprängs) bakteriecellen.

β-laktamer: Subtyp : Penicillin mycket vanliga, används mot. halsfluss, lung-inflammation, borrelia, syfilis osv. Är relativt biverkningsfria; vanligaste biverkningarna är magbesvär pga ändrad balans i tarmfloran.

β-laktamer: Subtyp : Cefalosporiner bredspektrum-antibiotika → verkar på många olika bakterier. Kan bl.a. användas vid urinvägsinfektion och återkommande halsfluss. Kan ges oralt, men ges oftast via intravenös injektion. biverk magbesvär

β-laktamer: Subtyp : Karbapenemer bredspektrum-antibiotika → verkar på många olika bakterier. Kan orsaka nervtoxicitet vid höga doser. Används endast vid svårare infektioner

β-laktamer: Subtyp : Monobactamer antibiotika som i princip endast är effektivt mot aeroba gramnegativa bakterier. Är resistenta mot de flesta β-laktamaser. Korsreagerar inte vid överkänslighet

Antibiotikaresistens utvecklas som svar på att bakterier börjar uttrycka β-laktamas

β-laktamas enzym som attackerar β-laktam-ringar i främst penicilliner & orsakar hydrolys av dem → β-laktam kan ej utföra sin funktion och bakterien kommer inte brytas ned.

Strategi 1: Motverka β-laktamas Semisyntetiska substanser → modifierar antibiotika kemiskt för att få fram β-laktamasresistens

Strategi 2: Motverka β-laktamas Tillägg av β-laktamas-inhibitor ex: klavulansyra, har liknande struktur som β-laktam-ringen → binder till β-laktamas istället och hämmar enzymets funktion

Glykopeptider 1 grupp av antibiotika som använder en annorlunda verkningsmekanism jämfört med β-laktamer → binder in icke-kovalent till oligopeptider & hämmar korslänkning av peptidoglykan

Glykopeptider 2 Glykopeptider har inte en β-laktam-ring. Är mest effektiva mot grampositiva bakterier. biverk: njurtoxicitet

Cellmembranrupterare liten grupp av baktericida antibiotika som interagerar med fosfolipider i det yttre cellmembranet → verksamma mot gramnegativa bakterier, verkar snabbt. Biverk njur-nervtoxcicitet

detergent vilket är ett ämne som underlättar bildning av emulsion. Ett vardagligt exempel på en detergent är tvål som emulgerar fetter

Polymixin B sönderdelar/lösa upp fosfolipiderna i membranet → bakterien dör (pga bildas porer i cellen → lysering, alt. cellandning hämmas)

Antibiotika hämmar proteinsyntes: Tetracykliner bakteriostatiska antibiotika som hindrar tRNA från att binda in till A-siten i ribosomen & på så sätt motverkar bakteriens proteinsyntes. Är bredspektrum-antibiotika

Antibiotika hämmar proteinsyntes: Amfenikoler grupp av främst bakteriostatiska antibiotika som hämmar peptidyltransferas och på så sätt motverkar proteinsyntes. Har relativt liten användning

Peptidyltransferas enzym som katalyserar bildning av peptidbindningar mellan 2 tRNAmolekyler i ribosomen, och på så sätt bygger ihop den växande peptidkedjan

Antibiotika hämmar proteinsyntes: Makrolider grupp av bakteriostatiska & baktericida antibiotika vars mekanism är lite oklar; tros hämma peptidyltransferas och hämma translokation (förflyttningen av ribosomen längs mRNA).

Antibiotika hämmar proteinsyntes: Aminoglykosider grupp av baktericida antibiotika, Är bredspektrum-antibiotika som främst påverkar gramnegativa bakterier. Reserveras för livshotande infektioner. Ges intravenöst

Aminoglykosider binder till ribosomens 30S-subenhet och verkar genom att 1. Hindra ribosomens subenheter från att binda ihop vilket gör att translation ej kan ske 2. Orsaka felläsning/feltolkning av mRNA 3. Inhibera translokation

Antibiotika störning av DNA styntes: Kinoloner hämmar bakteriellt topoisomeras typ II → replikation & transkription förhindras.

Topoisomeras typ II Typ II topoisomeraser är topoisomeraser som skär båda strängarna av DNA-spiralen samtidigt för att hantera DNA-trassel och superspolar

Bakteriers DNA-syntes: Folsyra folat eller vitamin B9, är bl.a. nödvändig för DNA-syntes då folsyra behövs vid syntes av puriner, tymidin & vissa aminosyror.

Bakteriers DNA-syntes: PABA paraaminobensoesyra, molekyl/metabolit som är nödvändig för syntes av folsyra i bakterier

Bakteriers DNA-syntes: Dihydrofolatreduktas (DHFR) enzym som katalyserar reaktionen där dihydrofolsyra reduceras till tetrahydrofolsyra, använder NADH som elektrondonator

Bakteriers DNA-syntes: Tetrahydrofolsyra derivat av folsyra, fungerar som en kofaktor bl.a. vid syntes av aminosyror & nukleinsyror

Bakteriers DNA-syntes: Sulfonamid grupp av bakteriostatiska antibiotika vars struktur är väldigt lik PABA → fungerar som kompetitiva inhibitorer till det enzym (dihydropteroatsyntetas) som katalyserar omvandling av PABA till dihydropteroesyra

Bakteriers DNA-syntes: Trimetoprim bakteriostatiskt antibiotikum som är en selektiv inhibitor till DHFR → tetrahydrofolsyra kan inte bildas, vilket gör att tillväxt & delning av bakterien förhindras.

Immunomodulering reglering av kroppens immunförsvar som ett sätt att behandla virusinfektioner

Immunoglobulin = antikroppar, kan användas som antiviralt läkemedel. Antikroppar riktas då mot virusets hölje → kan ”neutralisera” virus & förhindra dess adsorption till en värdcell.

Interferoner (INFs) cytokiner i form av glykoproteiner som produceras av T-celler & B-celler som svar på immunrespons på virala eller icke-virala antigener

Neoplasm en slags onormal, tumörartad nytillväxt av celler utan fysiologisk funktion

Cancer malign neoplasm, Okontrollerad proliferation, Dedifferentiering och förlust av funktion, Invasion, Metastasering

Cytostatika grupp av läkemedel som används vid cancerbehandling. Verkar genom att förhindra celldelning (proliferation).

Monoklonala antikroppar relativt ny grupp av cytostatika, har högre specificitet för cancerceller → är dyrare än annan cytostatika

Klicka

Skriv

Lyssna

Spel

Skriv ut